医科院血液病医院侵袭性淋巴瘤诊疗策略和SCT经验分享

医科院血液病医院侵袭性淋巴瘤治疗策略和SCT经验分享

淋巴瘤诊疗中心2015年初诊分类2015年初诊分类：淋巴瘤2015年初诊分类：B-NHL目前对于年龄≤60岁的中高危患者治疗方案尚未达成共识TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82aaIPI分层证据来源推荐级别推荐方案低危aaIPI=0,无大包块6R-CHOP21IAMInT研究中低危aaIPI=1或aaIPI=0,有大包块6R-CHOP21+RT(b)或8R-ACVBPIIBMInT研究及GELALNH03-2B研究中高危aaIPI>=2目前没有统一标准方案最常用的有：8R-CHOP21或8R-6CHOP14IIIB基于临床经验及小样本研究强化治疗方案有：

6-8R-CHOEP14/ACVBP/EPOCHIIB基于临床经验及小样本研究，缺乏与R-CHOP的对照上述免疫化疗后，序贯HDCT+ASCTIIC基于II期研究结果<60岁推荐方案推荐级别证据来源年龄分层-----------------------------------------------------------------------------

ASCT治疗年轻、高危DLBCL

14例患者，中位随访34（14-84）个月，复发3例，TRM1例；

5年PFS70.9±15.3%，5年OS85.7±13.2%

CR1组10例，2例复发；>CR14例,NRM1,复发2例，1例CCRCR1组优于≥CR2组（p=0.03）DLBCL无病生存CR1>CR1P=0.03我中心治疗年轻、高危DLBCL的策略（01方案）剂量密度或强度增强的化疗±利妥昔单抗至少每2疗程1次评价CR非CR4个疗程继续完成4个疗程ASCT或±利妥昔单抗维持治疗挽救化疗±利妥昔单抗PD挽救治疗敏感挽救治疗不敏感有合适供者，试验性allo-SCT尽可能包含PET-CT**根据风险因素CNS淋巴瘤预防年轻、初治aaIPI≥2分DLBCL剂量增强免疫化疗中期评估（CT或PET-CT)≥PR剂量增强免疫化疗预处理+ASCT<PR,姑息治疗造血干细胞动员采集要求CD34+计数≥2×106/Kg预处理方案：

TBI+VP-16+Ara-C±R,BEAM±R单药美罗华维持：根据患者意愿或病情3~4疗程3~4疗程

年龄≤60岁aaIPI≥2分初治DLBCLHyper-CVADA/B方案交替±R14例(年龄≤45岁）EPOCH±R16例

病例（2003.9~2012.6）：化疗方案：

入选病例结果（一）：患者特征病例（例）30中位年龄（岁）44.5性别(M/F)17/13AnnArbor分期I~II期3%III~IV期97%ECOG0~126.7%2~373.3%aaIPI246.7%353.3%病理类型GCB16.7%non-GCB56.7%不明26.7%骨髓受累36.7%结外侵犯83.3%大肿块10%结果：治疗反应和生存OR86.7%（月）PFS率（月）OS率2年PFS63%2年OS70%中位随访14个月（3~119个月）未移植组(n=18):中位化疗5疗程移植组(n=12):中位化疗5疗程29例患者联合美罗华治疗，化疗+移植期间中位应用美罗华6（2-19）个剂量；7例单药美罗华维持治疗，中位维持4（2-8）个剂量（3个月/次）结果：治疗反应对生存的影响26例获得治疗反应（≥PR）的患者，移植和非移植者PFS和OS无统计学意义（p＞0.05）CR患者的PFS（13个月vs未达到）和OS（14个月vs未达到）时间较PR患者延长（P值分别为0.015和0.061）2例前期化疗仅达PR的患者经ASCT后获得CR，并且随访3年以上仍持续CR按初诊时骨髓状态将患者分为三组：BM-0：无骨髓侵犯（n=19）BM-1：≤10%（n=2）

BM-2：＞10%（n=9）多因素分析：有显著不利影响(p=.024)

BM-2对PFS40例白血病期DLBCL患者的临床特征邹德慧易树华邱录贵（中国医学科学院血液病医院资料，unpublished）CharacteristicsAge,median(range)46(15-75)Gender,menn(%)19(47.5%)Bsymptoms,n(%)25(62.5%)ElevatedLDHn(%)33(82.5%)MedianWBC×109/l(range)12.32(1.2-66.57)MedianHbg/l(range)99.5(45-145)MedianPLT×109/l(range)99.5(3-509)InternationalPrognosticIndex,n(%)29(22.5%)320(50.0%)4-511(27.5%)Treatmentn(%)CHOP/CHOP-like14(35.0%)R-CHOP/CHOP-like4(10.0%)Intensiveregimes9(22.5%)R-Intensiveregimes13(32.5%)FISH检测MYC和BCL2异常白血病期DLBCL患者CNS受累率及临床相关性（中国医学科学院血液病医院资料，unpublished）40例患者中共14例发生CNSL，发生率35%%多因素分析BCL2和MYC同时异常为CNSL的唯一预测因素，RR值为15.3(95%CI,1.4-171.1)国际预后指数（IPI)所有年龄段患者年龄>60岁体力状态评分>1分LDH>正常值节外病灶>1III/IV期年龄<60岁患者（年龄校正）III/IV期LDH>正常值PS>1分（50%时间卧床）IPI外，DLBCL预后因素BCL-2GCB/nonGCBKi-67C-mycTP53DUSP3双特异性的蛋白磷酸酶结外NHL大肿块一线治疗疗效不佳……ConfirmadequatetissueanddefinitivediagnosisofDLBCL,rulingoutfollicularlymphomagrade3,BCL-U,andBL.Ifmediastinaloriginoftissue,evaluateforhistologicalevidenceoftheclinicopathologicentityofprimarymediastinalDLBCL.Inallcases,determinecell-of-originusinganimmunohistochemistryalgorithm(currentlypreferredtechnique,cut-off:40%MYCand50%BCL2)InallcasesofDLBCL,determinewhethermycispositive,ideallywithFISH,butimmunohistochemistryisanalternative.Ifmyc-positive,thendeterminedouble-hitordouble-proteinstatuswithbcl-2andbcl-6assays.Inselectedcases,considertestingforthefollowingpotentiallytherapeutictargets:EBV,CD30,CD19,CD70,andCD22.DLBCL病理诊断的要求

原位杂交（ISH）(Kappa/Lambda/EBER/MYC/BCL2/BCL6/17P-…)PAS染色H&E染色免疫组织化学染（IHC）病理中心ABCB1CALRCXCR4EZH2IDH1LYSTNPM1PTPN11SMC1ATRAF3ABL1CBLCYLDFAM46CIDH2MAFBNRASRAB27ASMC3U2AF1ADAMTS13CCND1DDX3XFANCAIKZF1MAPK1PAX5RB1SRSF2U2AF2AKT1CCND3DIS3FANCCIL7RMLL2PDGFRBRELNSTX11UNC13DALAS2CDKN1ADNM2FANCGITKMPLPHF6RUNX1STXBP2WASARID1ACEBPADNMT3AFAT1JAK1MUM1PIK3CASAMHD1SUZ12WHSC1ASXL1c-MAFECT2LFBXW7JAK2MYD88PRDM1SETBP1TAL1WT1ATMc-MYCEEDFGFR3JAK3MYH11PRF1SF1TELXIAPBCL2CREBBPEGFRFLT3KITNF1PRMT5SF3A1TET2XPO1BCL6CRLF2EP300GATA2KRASNOTCH1PRPF40BSF3B1TNFAIP3ZMYM3BIRC3CSF3REPHA7GATA3SH2B3NOTCH2PTENSH2D1ATP53ZRSR2BRAFCUX1血液肿瘤112种基因筛查：DLBCL一线治疗需要结合病人的年龄/体能状态、预后因素等进行精准（危险分层）治疗一线ASCT强化治疗可以使年轻高危患者获益治疗过程中应及时进行疗效评估和调整治疗策略剂量/密度增加的免疫化疗后或R(X)CHOP时代ASCT的地位和价值？应积极研究新药时代ASCT的作用；有机的二者结合，而非替代！SCT?免疫治疗？CHOP21±RCHOP21±RCHOP21±RCHOP21±RCHOP21±RCHOP21±RIPI0分或aaIPI0分：

CRPR<PR退出，进入复发、难治研究退出，进入复发难治研究CHOP21±RCHOP21±RCHOP21±RCHOP21±RIPI非0分或aaIPI1分：

CHOP21±RCHOP21±RCRPR<PR退出，进入复发、难治研究退出，进入复发难治研究CHOP21±RCHOP21±RDLBCL（02方案）：年轻低危或老年患者（＜75岁）<PRPRCRDA-EDOCH21±R×4VP16±R×1动员，HDT-ASCTGDPE±R×4退出研究DA-EDOCH21±R×4入选标准：≤65岁、初治、中高危/高危DLBCL疗效指标：主要疗效指标：2年PFS

次要疗效指标：OR/OS/安全性初治、年轻、中高危/高危DLBCL治疗方案流程CR中高危、高危DLBCL界定标准具有以下高危因素之一：aaIPI2~3分（≤60岁），IPI3~5分（61~65岁）病理免疫组化存在以下情况之一者(不考虑IPI或aaIPI)：双表达淋巴瘤,MYC≥40%,BCL-2≥50%,CD5+,Ki-67≥80%荧光原位杂交(FISH)证实为双打击(MYC+/BCL-2+,MYC+/BCL-6+,MYC+/CCND1+)或三打击(MYC+/BCL2+/BCL-6+)淋巴瘤患者(不考虑IPI或aaIPI)病理类型介于DLBCL与Burkitt淋巴瘤之间的淋巴瘤患者转化的DLBCL(不考虑IPI或aaIPI)复发/难治挽救治疗方案GDP(E)±LR：吉西他滨1g/m2d1,8顺铂

75mg/m2d1地塞米松40mgd1-4依托泊苷60mg/m2

d1-3利妥昔单抗*375mg/m2d0来那度胺*10mgd1-14或25mgd1-10（联合来那度胺治疗者化疗方案中取消依托泊苷）*利妥昔单抗：复发或进展前6个月内未应用过利妥昔单抗者可联合R治疗；*来那度胺：病理类型为non-GCB来源者可联合来那度胺治疗。挽救治疗有效后，依据病情选择自体或异基因造血干细胞移植。R-DA-EP(D)OCH治疗双表达(DEL)淋巴瘤

2013年1月至2015年12月免疫组化表达阳性的定义分别为：MYC阳性率≥40%，BCL2阳性率≥50%27例，中位年龄43（7-64）岁，男性14例AnnArbor分期I~II期者14例(51.9%)，III~IV期者13例(48.1%)IPI评分低危、中-低危、中-高危和高危组患者的比例分别为63%、11.1%、18.5%和7.4%25例病理类型为DLBCL-NOS，另2例为BCLUHans法分析细胞起源，25例DLBCL-NOS患者中，GCB来源者5例（20%），non-GCB来源者20例（80%）R-DA-EP(D)OCH治疗双表达(DEL)淋巴瘤

中位应用4(2-8)个疗程，中位应用利妥昔单抗5(2-8)个剂量ORR为96.3%，CR、PR和SD分别为85.2%、11.1%和3.7%5例因血液学/非血液毒性降低了EP(D)OCH方案剂量（降低20%），2例患者因不耐受更换其他化疗方案10例患者后续ASCT巩固治疗中位随访14个月，预期2年PFS为90.2%，2年OS率为94%；其中7例IPI评分中-高危/高危患者均处于持续CR状态17例患者FISH检测，其中2例为DHL。1例iPET仅获得PR，后续一线ASCT后达到CR，目前持续CR状态19个月；另1例仅应用免疫化疗获得CR，目前持续缓解15个月一线APBSCT治疗年轻、中高危/高危

侵袭性B细胞淋巴瘤疗效分析

2011年1月至2015年9月年龄≤65岁，病理类型符合DLBCL、TF（既往未治疗）、灰区淋巴瘤入选患者必须具备以下至少一条高危因素：IPI或aaIPI评分为中高危或高危组，DE/DHL（免疫组化c-MYC阳性率≥40%，BCL-2阳性率≥50%），ki-67≥80%，中期（3-4疗程后）PET-CT评价疗效未达完全缓解（CR）化疗方案包括Hyper-CVAD/MA,EP(D)OCH,DHAP,BEACOPP(限介于DLBCL和HL之间不能分类淋巴瘤)等，中位化疗5疗程（4-14疗程），中位应用利妥昔单抗8次（3-13次）临床特征例数比例性别男女病理类型DLBCL（NOS）BCLU,介于DLBCL与BLBCLU,介于DLBCL与HL转化的弥漫大B细胞淋巴瘤

1715

53.1%46.9%

26312

81.3%9.4%3.1%6.2%Ann-Arbor分期I-II期Ⅲ-IV期

527

15.6%84.4%IPI评分0-2分3-5分

1217

41.4%58.6%aaIPI评分0-1分2-3分

920

31%69%细胞起源GCB来源non-GCB来源

617

26.1%73.9%双表达淋巴瘤928.1%双打击淋巴瘤13.1%Ki67≥80%928.1%结外受累2784.4%骨受累（包含BMI）1959.4%BMI928.1%中枢神经系统侵犯26.3%大包块（直径>7.5cm）412.5%一线APBSCT治疗年轻、预后不良

侵袭性B细胞淋巴瘤疗效分析化疗3-4疗程后进行中期疗效评价（均采用PET-CT评价，初诊时骨髓病理检测到淋巴瘤细胞者均重复行骨髓病理及免疫组化检查），21例患者获得CR（占65.6%），11例获得PR（占34.4%）。11例PR患者中5例更换二线方案化疗，6例未调整治疗；其中9例患者移植前再次行评价疗效，5例仍为PR移植预处理方案以R-BEAC（利妥昔单抗、卡莫司丁、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺）为主(23/32,71.9%)移植后31例（占96.9%）患者取得CR，1例（占3.1%）患者仍为PR一线APBSCT治疗年轻、预后不良

侵袭性B细胞淋巴瘤疗效分析

刘薇邹德慧邱录贵(中国医学科学院血液病医院资料，unpublished)中位随访23个月，2年无进展生存（PFS）率93%，2年总生存（OS）率88%，移植相关死亡率3%。分析与预后相关的因素，仅骨髓侵犯（骨髓病理检测到淋巴瘤细胞侵犯）是PFS的不良预后因素（p=0.017），而双表达淋巴瘤、中期疗效评价为PR、ki-67≥80%、细胞起源、结外受累、骨侵犯、IPI评分、aaIPI评分、Ann-Arbor分期、B症状、LDH高于3倍正常上限对PFS和OS均无影响。PFSOSBMI的影响我院MCL患者的特征2006.1—2010.6住院诊治共37例：初治35例，复发难治2例所有病例均cyclinD1或t(11;14)(q13;q32)阳性35例初治患者：中位年龄：56岁（16-91）男/女：27/8(3.4)IPI：低危:11;低中危:7;中高危:6;高危:6例MIPI：低危:9例;中危:5例;高危组:21例(60%)LDH升高：17/30（56.7%）2例失访，可分析33例，中位随访15个月（2-71）。临床诊断：极易误诊27例患者中仅7例本院初诊，其余20例在外院“确诊”，其中15例（75%）误诊；9例误诊为CLL/SLL，其中8例在外院仅行骨髓穿刺形态或行活检而未做免疫组化诊为CLL，1例行脾切除后诊为SLL；误诊为胃MALT淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤各1例；3例误诊为反应性淋巴结增生或淋巴结炎。23例MCL的FISH结果探针阳性率Del(13q)8/24(37.5%)+121/23(4.3%)Del(11q)4/23(17.4%)Del(17p)10/23(43.5%)总阳性率13/23(56.5%)N全阴10(43.5%)仅13q缺失1仅+121仅ATM缺失1仅p53缺失1P53缺失伴13q-5P53与ATM同时缺失1P53/ATM/13q同时缺失2R-HyperCVAD/MA对所有患者总生存的影响

R-HyperCVAD/MA方案组的生存有优于其它方案的趋势！R-HyperCVAD/MA显著改善无p53缺失MCL患者的生存P53缺失对生存的影响

BSEWalddfSig.Exp(B)95.0%CIforExp(B)LowerUpper肝肿大.5701.385.1691.6811.768.11726.689P53缺失4.0951.4867.5931.00660.0513.2621105.367IPI分组-.2291.201.0361.849.796.0768.370年龄＞60岁1.4761.1951.5241.2174.373.42045.535多因素预后分析Ourwork:50MCL患者的临床特征characteristicsMedianage(range,year)55.5(33-91)Sex(male)38(76%)MedianWBC(×109/L)44.37(2.63-193.78)Medianβ2-MG(mg/L)4.55(1.95-12.7)MIPILowrisk12(24%)Mediumrisk12(24%)Highrisk26(52%)Bsymptom18(36%)splenomegaly36(72%)hepatomegaly3(6%)ComparisonoftheclinicalandbiologicalcharacteristicsbetweenMYC/BCL2±ClinicalcharactersticsMYC+MYC-pvalueBCL2+BCL2-pvalueN18321238Medianage(year)55.0(33-71)55.0(46-99).60652.0(33-91)55.0(42-79).481MedianWBC(×109/L)35.43(2.63-168.89)12.96(3.06-193.78).05214.32(3.91-84.88)22.14(2.63-193.78).413Medianβ2MG(mg/L)6.67(2.09-12.7)3.76(1.95-6.76).0093.76(3.02-5.63)4.63(1.95-12.7).429MIPI.036.129Lowrisk1(5.6%)11(34.4%)7(58.3%)31(81.6%)Medium/Highrisk17(94.4%)21(65.6%)5(41.7%)7(18.4%)Bsymptom9(50%)9(28.1%).1225(41.7%)13(34.2%).693splenomegaly3(16.7%)0.01703(7.9).315hepatomegaly14(77.8%)22(68.8%).4958(66.7%)28(73.7%).637Del(13q)11(61.1%)7(21.9%).0062(16.7%)16(42.1%).170Del(11q)6(33.3%)3(9.4%).0341(8.3%)8(21.1%).425Del(17p)11(61.1%)6(18.8%).0022(16.7%)15(39.5%).181BCL2abnormality2(11.1%)10(31.3%).170MYC+2(16.7%)MYC+16(42.1%).170Totalabberation18(100%)20(62.5%).00212(100%)26(68.4%).047

TheunivariateanalysisofprognosticfactorsforPFSandOSFactorsNPFSpvalueOSpvalueSex.359.492Mal3826.0(6.4-45.6)35.0(21.0-49.0)femal1224.0(0-86.4)32.0(16.3-47.7)Bsymptom.664.451Yes1820.0(8.8-31.2)21.0(14.1-27.9)No3232.0(16.6-47.4)36.0(25.1-46.9)MIPI.034.097Lowrisk12148.0(notreached)NotreachedMediumrisk1232.0(19.3-44.7)36.0(13.4-58.6)Highrisk2610.0(6.6-13.4)19.0(10.4-27.6)Chemotherapy.094.040HyperCVAD/MA±R2738.0(0-90.7)NotreachedCHOP/CHOP-like±R2320.0(8.8-31.2)32.0(12.1-51.9)PrognosticEffectsofCytogeneticonPFSandOSFactorsNPFSpvalueOSpvalueDel13q.003.012Yes1810.0(8.6-11.4)19.0(7.7-30.3)No3238.0(10.5-65.5)94.5(2.4-186.6)Del11q.091.060Yes96.0(4.5-7.5)10.0(4.2-15.8)No4132.0(14.2-49.8)32.0(16.6-47.4)Del17p.000.000Yes179.0(5.5-12.5)14.0(4.0-24.0)No3338.0(17.5-58.5)60.0(5.3-114.7)MYCaberration.000.000Yes329.0(3.9-14.1)12.0(0-25.9)No1848.0(26.5-69.5)94.5(15.3-173.6)BCL2aberration.283.466Yes1224.0(11.9-36.1)30.0(13.2-46.8)No3826.0(0-54.2)32.0(0-73.2)Anyaberration.023.008No1216.0(5.4-26.6)NotreachedYes3848.0(26.6-69.4)25.5(15.9-35.1)TheincidencesofcytogeneticaberrationsinMCLwithBMIYiSH，ZouDH，etal.Oncotaget(2015)RR95%CIPvaluePFSMIPI1.60.9-3.0.135Deletion13q1.10.5-2.8.761Deletions17p2.51.1-5.9.039MYCabnormality3.11.2-7.8.020Anycytogeneticaberration0.90.3-3.5.923OSDeletions13q0.90.4-2.3.829Deletions17p2.41.02-5.8.045MYCabnormality3.211.15-8.96.026Anycytogeneticaberration2.50.5-12.3.257CHOP/CHOP-like±R.8310.5-2.5.831预后因素例数SOX11P值预后因素例数SOX11P值年龄≥60＜607132.92（1.54~4.47）3.25（0.75~4.63）0.22113q14缺失

阴性

阳性1283.28（1.50~4.63）2.88（0.75~3.51）0.090性别

男

女1462.96（0.75~4.63）3.18（2.96~3.34）0.50812染色体三体阴性阳性1223.06（2.55~1.15）1.15（0.75~1.54）0.013MIPI分组

低危

中危

高危37103.32（1.50~3.34）3.25（2.55~4.63）2.88（0.75~4.47）0.333ATM异常阴性阳性1153.04（0.75~4.03）2.96（1.50~3.51）0.865ECOG评分0-12-41372.96（0.75~4.3）3.04（2.66~3.54）0.322MYC扩增

阴性

阳性873.29（1.50~4.03）2.92（0.75~3.32）0.028WBC计数≤10×109/L

＞10×109/L2184.09（3.54~4.63）2.98（0.75~4.48）0.042P53缺失

阴性

阳性1263.28（0.75~4.63）2.96（1.50~3.51）0.116LDH

正常

升高1193.02（1.50~3.54）2.98（0.75~4.63）0.790IGVH突变

未突变

突变763.04（1.50~3.32）3.24（2.67~4.63）0.475β2MG

正常升高5153.32（2.99~4.03）2.92（0.75~4.63）0.083近期疗效≥PR＜PR1363.28（1.50~4.63）2.67（0.75~2.99）0.009MCL中SOX11与预后因素关系年轻的MCL研究方案年轻MCL患者(年龄≤65岁)年轻MCLECOG0-2R±EPOCH/DHAP交替×2R±EPOCH/DHAP交替×1R维持Thal+Pred维持ASCT≥PR＜PR退出R±EPOCH/DHAP交替×1SuggestedpersonalizedtreatmentstrategyaccordingtoriskstratificationinMCLMartinDreyling,andSimoneFerreroHaematologica2016;101:104-114病例男性，60岁wbc＞200*109/L，LDH↑，脾重度大流式：CD5+CD19+;CD20+,CD22+,FMC7+,sIg++,轻链λ

；不表达CD10,CD23，Bcl-6染色体

：复杂核型，t(11;14)FISH:RB1、IgH/CCND1、17p-均（+），ATM、MYC(-)R（100mg)-EPOCH(SD）/V-R-DHAP/VR-EPOCH/VR-DHAP/VR-EPOCH/VR-DHAP，接近CR（脾）无HLA匹配同胞供者R-BEAM+APBSCT+脾区放疗目前rituximab维持治疗，3个月/次；ASCT后14月，持续CR43

不同治疗方法治疗侵犯骨髓的PTCL

CHOP组：0％（28例）增强化疗剂量组：18.30％（17例）ASCT组：48.00％（11例）ASCT组和增强化疗剂量组3年OS率显著高于CHOP方案治疗组（p<0.05）骨髓侵犯及程度是PTCL重要的预后不良因素3年OS：49.4%10.8％（中位OS：33月)（15月）（3月）2例肝脾T细胞淋巴瘤患者均为IV期B病例，联合化疗后获得CR1并行ASCT巩固治疗，但均于移植后12月内早期复发、死亡外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-U)16例、血管免疫母细胞淋巴瘤（AITL）4例、间变大细胞淋巴瘤（ALCL）3例和肝脾T细胞淋巴瘤2例7例Allo-SCT病例的随访例次性别年龄诊断分期移植时间移植时状态随访结果OS(月）1男25肝脾TIVB

5.5NR+37天死亡（进展）2男