消化性溃疡出血治疗之篇

消化性溃疡出血治疗之篇第一页，共三十六页，2022年，8月28日消化道出血的高发病率和高死亡率治疗不容忽视

年发病率为50-150/10万年病死率为6－10％

而且发生再出血的死亡率仍在升高,成为了消耗医疗保健资源的沉重负担。第二页，共三十六页，2022年，8月28日溃疡性出血是消化道出血的常见病因糜烂癌肿其他诊断食管贲门黏膜撕裂伤食管胃底静脉曲张血管瘤西方国家，溃疡性出血占消化道出血的35－50％国内的溃疡性出血也占消化道出血的30％－61％消化性溃疡第三页，共三十六页，2022年，8月28日急性上消化道出血的原因诊断百分比(%)消化性溃疡35-50胃十二指肠糜烂8-15食管炎5-15静脉曲张5-10Mallory-Weiss撕裂15上消化道恶性疾病1血管畸形5罕见病因5GUT，2002；51(supplIV):iv1–iv6,PalmarKR.GuidelineGut2002第四页，共三十六页，2022年，8月28日消化性溃疡(PU)是一项重要医学课题1LauJY,etal.Gastroenterology2008;134(4Suppl1):A32;2BiniEJ&CohenJ.GastrointestEndosc2003;58:707–1;3ChiuPW,etal.Gut2003;52:1403–7;4SonnenbergA&EverhartJE.AmJGastroenterol1997;92:614–20消化性溃疡发生率复发率死亡率成本在欧洲每100,000人中每年有19.4–79.0例患者130天内平均死亡率为8.7%1每年为美国医疗系统带来约57亿美元的成本达31%190%的再次出血发生在7天内2,3第五页，共三十六页，2022年，8月28日消化性溃疡的发生率呈下降趋势在每1万名住院病人中的人口组成Elserag,Gut1998;43:327-333010203040701970–

19741975–

19791980–

19841985–

19891990–

1995非白种人5060白种人02040801201801970–19741975–

19791980–

19841985–

19891990–

1995非白种人140160白种人10060胃溃疡十二指肠溃疡第六页，共三十六页，2022年，8月28日消化性溃疡出血(PUB)的发生率无显著变化每10万人中按年龄调整后的发生率19931994200013.410.89.70268101441212.0十二指肠溃疡胃溃疡nsnsns,notsignificantVanLeerdamME,etal.AmJGastroenterol2003;98:1494–9第七页，共三十六页，2022年，8月28日再出血风险是PUB死亡率的关键因素之一以Forrest分级判断内镜下或临床再出血的患者(%)LaineL&PetersonWL.NEnglJMed1994;331:717–27ForrestI*ForrestIIaForrestIIbForrestIIcForrestIII554322105020406080100*未接受内镜治疗的患者第八页，共三十六页，2022年，8月28日抑酸治疗消化道出血的理论基础

——胃pH对凝血机制的影响第九页，共三十六页，2022年，8月28日理论基础：止血过程为高度pH敏感pH胃蛋白酶原活性降低胃蛋白酶活性降低抑制纤维蛋白血栓溶解止血血小板聚集率增加1，使胃蛋白酶失活2，增强血小板聚集功能使凝血反应得以进行，稳定已形成的血栓第十页，共三十六页，2022年，8月28日pH与胃蛋白酶活性

pH1-4之间有两个最适pH，

可溶解纤维蛋白血栓

pH=4时活性明显降低

pH>6时活性完全丧失020406080100胃蛋白酶最大活性%1234胃液pH第十一页，共三十六页，2022年，8月28日pH越高，血小板凝聚能力越强李兆申.重视急性非静脉曲张性上消化道出血的规范化诊治.中华内科杂志.2005；44（1）：3－4GreenFW,KaplanMM,CurtisLE,etal.Effectofacidandpepsinonbloodcoagulationandplateletaggregation.Gastroenterology.1978;74(1):38-43第十二页，共三十六页，2022年，8月28日胃内pH对止血过程的影响止血过程为高度pH敏感性反应酸性环境不利止血pH7.0止血反应正常pH6.8以下 止血反应异常pH6.0以下 血小板解聚CT延长4倍以上pH5.4以下 血小板不能聚集及发生凝血pH4.0以下 纤维蛋白血栓溶解第十三页，共三十六页，2022年，8月28日4.9%0.1%8%10%12%21%44%01020304050其它卓-艾氏综合症急性胰腺炎胃或十二指肠溃疡、反流性食管病、胃炎上消化道出血酸吸入的预防应激性溃疡预防420万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果住院患者静脉抑酸用药的最常见原因AbrahamE.CritCareMed2002;30Suppl:S349–350.第十四页，共三十六页，2022年，8月28日PPI的问世是消化性溃疡出血内科治疗领域的最大进展是里程碑第十五页，共三十六页，2022年，8月28日酸相关性疾病治疗的进化H2RAs西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁罗沙替丁1980’sPPIs奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑1990’s2000’s埃索美拉唑?????????GeorgeSachs.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology2001,Vol.13(suppl.1)第十六页，共三十六页，2022年，8月28日对制酸剂的要求推荐应用PPI，而H2RA不能可靠和恒定升高pH＞6.0多项多中心研究证实：静脉注射或口服剂大量PPI可收到较好的临床效果降低再出血率降低输血量降低住院天数降低死亡率PalmarKR.GuidelineGut

2002对止血的要求：抑酸快速、持久、高效第十七页，共三十六页，2022年，8月28日常用的PPI

奥美拉唑（Omeprazole）口服和针剂兰索拉唑（Lansoprazole）口服潘托拉唑（Pantoprazole）口服和针剂雷贝拉唑（Rabeprazole）口服埃索美拉唑（Esomeprazole）口服和针剂第十八页，共三十六页，2022年，8月28日(新一代)PPIs如埃索美拉唑的特点：1，起效更快，药效更强，抑酸效果更好，能24小时持续抑酸，这和化学结构改变有关，如埃索美拉唑是奥美拉唑（消旋体）中作用强的S-异构体，把药效差的L-异构体剔除后，其抑酸作用大大增强第十九页，共三十六页，2022年，8月28日埃索美拉唑人体内的代谢途径ÄbelöetalDrugMetabDispos.2000,28:966-972.代谢产物砜5-羟基5-O-去甲基27%27%2C193A446%94%

4%3A42C19R-PPIs

2%埃索美拉唑细胞色素P450酶细胞色素P450酶埃索美拉唑Clint

明显低于其他PPIsClint

(慢消除)(快消除)第二十页，共三十六页，2022年，8月28日埃索美拉唑®代谢和生物利用度与奥美拉唑不同，抑酸效果更出色代谢优势内在清除率↓CYP3A4途径代谢↑CYP2C19途径代谢↓血药峰浓度↑维持时间↑药时曲线下面积↑（AUC）抑酸更出色个体间差异↓临床疗效更稳定LindT,RydbergL,KylebäckA,etal.AlimentPharmacolTher.2000;14:861-867.第二十一页，共三十六页，2022年，8月28日2，与其他药物相互作用少，个体差异少。新一代PPIs较少依赖肝P450酶系列中的CYP2C19酶代谢，从而提高了药效，减少个体药效差异，减少因和其他药物互相作用而影响疗效或产生不良作用第二十二页，共三十六页，2022年，8月28日生物利用度和转运到壁细胞的能力，与同等剂量奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏细胞色素Ｐ４５０酶系统代谢后所保留的有效成分更多，因此到达壁细胞的有效成分也更多与奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏代谢

后可有更多的有效成分进入壁细胞

3，埃索美拉唑具有更高的生物利用度

第二十三页，共三十六页，2022年，8月28日埃索美拉唑®针剂药时曲线下面积(AUC)显著大于奥美拉唑针剂，抑酸更出色AstraZenecadataonfile.03691215第1天第5天**AUC(μmol•h/L)奥美拉唑iv40mg*p<0.001埃索美拉唑®

iv40mg第二十四页，共三十六页，2022年，8月28日4，药代动力学方面更具优势解离常数（pKa）值较高，因此在壁细胞中能更快聚积，更快和更好地发挥作用单次静脉途径给予埃索美拉唑40mg，最高血药浓度（Cmax）随静脉滴注速度加快而升高。但是无论滴注速度快慢，血药浓度—时间曲线下面积（AUC）总是相对恒定的（7.07~7.38μmol/L），提示其生物利用度是一致的。第二十五页，共三十六页，2022年，8月28日埃索美拉唑®针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.0.00.20.40.60.81.01.21.41.63–5.5小时23–25.5小时平均BAO(mmol/小时)奥美拉唑iv40mg静脉滴注qdn=23*P<0.05埃索美拉唑®iv40mg静脉滴注qd给药后时间**第二十六页，共三十六页，2022年，8月28日用药后第1天，埃索美拉唑®针剂快速起效，

1小时即能达到胃内pH>4012345671234给药后时间（h）中位pH第1天pH=40基线泮托拉唑iv40mg静脉滴注qd埃索美拉唑iv40mg静脉滴注qdn=25Wilder-SmithCetal.,AMJGastroenterol.2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

第二十七页，共三十六页，2022年，8月28日用药后第5天，埃索美拉唑®针剂仍较泮托拉唑针剂更快速、有效提高胃内pH值基线泮托拉唑iv40mg静脉滴注qd埃索美拉唑iv40mg静脉滴注qdn=250123456701234pH=4给药后时间（h）中位pH第5天Wilder-SmithCetal.,AMJGastroenterol.2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

第二十八页，共三十六页，2022年，8月28日用药后第5天，埃索美拉唑®针剂仍较泮托拉唑针剂更快速、有效提高胃内pH值GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.泮托拉唑iv40mg静脉滴注qdn=25**P<0.0001埃索美拉唑iv40mg静脉滴注qd第5天0-4小时0-24小时0123456平均pH****第二十九页，共三十六页，2022年，8月28日用药后第1天，埃索美拉唑®针剂胃内pH>4的时间较泮托拉唑显著延长3小时泮托拉唑iv40mg静脉滴注qd埃索美拉唑iv40mg静脉滴注qdn=25024681012141618202224胃内pH>4的时间（h）8.3H5.3H第1天，24小时P<0.001Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

第三十页，共三十六页，2022年，8月28日用药后第5天，埃索美拉唑®针剂胃内pH>4的时间较泮托拉唑显著延长5小时泮托拉唑iv40mg静脉注射qd埃索美拉唑iv40mg静脉注射qdn=25024681012141618202224胃内pH>4的时间（h）13.9H9.0H第5天，24小时P<0.0001Wilder-SmithC,Röhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

第三十一页，共三十六页，2022年，8月28日长期PPI治疗的安全性副反应与H2RAs相似超过11年的全球使用经验全球79个国家超过10亿人次使用PPI的经验无临床证据显示长期PPI治疗会引起:胃肿瘤萎缩性胃炎肠化生胃腺癌脂肪和矿物质的吸收未受影响常规无须监控维生素B12水平1datasuppliedbyIMS,1998,2Walanetal,Gastroenterology1999Frestonetal,DrugSafety1999;20:195;Laineetal,APT2000;14:651Howden,JClinGastroenterol2000;30:29第三十二页，共三十六页，2022年，8月28日埃索美拉唑®针剂的不良反应发生率与口服制剂相似，

安全性良好