药品GMP检查指南(生物制品)

一．机构与人员[检查要点]药品生产和质量治理的组织机构对做好药品生产全过程监控至关重要药品GMP工作中的重要环节。0402生物制品生产企业生产和质量治理负责人是否具有相应得专业学问〔细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等主管生物制品生产企业的生产和质量治理的企业负责人应具备医药及生物学等方面的专业学问和实践阅历才能确保其在生产、质量治理中履行职责。生物制品是药品的一大类别。生物制品是应用一般的或以基因工程〔GeneticEngineerin、细胞工程CellEngineerin、蛋白质工程ProteinEngineerin、发酵工程〔FermentationEngineering〕等生物技术获得的微生物〔细菌、噬菌体、立克次体、病毒、寄生虫等、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备，其制备过程是生物学过程和无菌操作过程，并用于预防、治疗、诊断疾病的药品。我国目前生产和使用的生物制品有200多种，各生物制品生产企业所生产的品种各不一样，基于生物制品起始原辅材料、生产制备过程及质量掌握等的固有特性，细菌类或病毒类疫苗〔包括毒素、类菌素、抗毒素及抗血清等〕生产企业的生产和质量治理负责人应具备细菌学或病毒学、生物化学、分子生物学、免疫学、流行病学等方面的专业学问；细胞因子及其他活性生物制剂生产企业，应具备生物化学、免疫学、分子生物等方面的专业学问；DNA产品生产企业，应具备现代生物技术、分子生物学、遗传学、免疫学等方面的专业学问；体内及体外诊断试剂生产企业应具备生物学、免疫学、生物化学等方面的专业学问；血液制品生产企业，应具备生物化学、分析生物学、病毒学等方面的专业学问。本项规定应具备的相应专业学问，也不行机械地局限到一个人所学的具体专业学科。例如：医学、药学、生物学专业的，通过学习和培训可以过得和把握分子生物学、细菌学、病毒学、免疫学等方面的专业学问和实践阅历；化学或其他学科专业的通过学习和培训同样可以获得和把握生物学、分子生物学和微生物学等专业学问和实践阅历。实践阅历的多与少，也不能仅看从事工作的年限，关键在于学习和把握的程度，学以致用，学习和把握了相应专业学问是手段，最终目的是运用学习和把握i题和解军问题。0702从事生产制品制造的全体人员〔包括清洁人员、修理人员〕是否依据其生产的制品和所从事的生产操作进展专业〔卫生学、微生物学等〕和安全防护培训。生物制品生产企业人员均进展专业培训。“全体人员”不仅包括全部从事制品生产和质量检验操作的生产、质量检验性和留意事项。有些生物制品是承受自然的或人工改造的微生物〔包括细菌、病毒等〕或动物及人源组织、体液为起始材料，这些生物活性材料，如不按规定进展特定操作严峻的可造成重大的灾难性事故。因此，对生物制品生产企业“全体人员”，特别是进入省查车间，有可能接触感染材料的人员，必需进展相应生物安全防护教育和培训，务必使进入生产车间或检验室的全部人员，了解什么地方有感染危急存在、接触后如何消毒处理、如何处理突发事故〔如：感染行为、生物倾斜、接触人体、溅入眼内等，以确保生产和人员安全。二．厂房与设施[检查要点]药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其设计布局和建筑应能有效避开穿插污染和过失事故，便于清洁及日常维护。弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等加工或灌装是否同时在同一生产厂房内进展。本项所举的生物制品生产中涉及到的专业术语均有特定含义危致病因子的安全生产和防护的重大问题，必需明确该项规定的具体要求：凡用于疫苗、毒素、类毒素、抗毒素、抗血清、DNA重组产品等生产用菌种、毒种、工程菌种、细胞、工程细胞均为生产用菌、毒种和细胞。生产用菌、毒种和细胞须经国家药品监视治理部门批准，除此之外的其他菌、毒种及细胞，均为非生产用菌、毒种及细胞。为了确保生产的安全、有效，只有经检定符合要求并经国家药品监视治理部门批准的上述生产用菌、毒种及细胞才能进入生产车间，其他非生产用菌、毒种及细胞一律不得进入生产车间。生产制备。强毒与弱毒是指用于生产的细菌或病毒株，为毒力和致病力截然不同的两类菌、毒株。例如：用于生产乙型脑炎灭活疫苗是承受从自然界分别的毒力强、能使人致病、抗原性好的乙型脑炎病毒株制备，经甲醛或其他灭活剂杀死活病毒制成灭活疫苗。一般生产灭活疫苗所用毒力强的菌株及病毒株为强毒株〔StrongToxixityStrai*2202

低，毒力稳定并保存自然相应免疫原性的乙型脑炎减株来制备生产疫苗。一般生产减毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病毒株为弱毒株或减毒株〔AttenuatedStrai。疫苗生产的活生物体阶段与灭活后死生物体阶段的生产操作区在车间布局时必需严格分开，决不允许在同一生产区域既生产“活毒死毒与活毒是指用强毒的细菌或病毒株制备灭活疫苗的两个生产阶段。灭活疫苗生产时，第一阶段是承受从自然界分别的毒力强、抗原性好的强毒细菌菌株或病毒株进展大规模培育制备。制备出的细菌原液或病毒原液以及使用过的培育设备和器材含有大量的活细菌或活病毒体，称之为“活毒”(LiveMicroorganism)，这些活培育物具有致病性，必需在规定的相互独立的干净区生产区进展制备。在其次阶段，细菌原液或病毒原液收获后参加肯定量甲醛或其他适宜灭活剂，在规定温度和时间内将活细菌或活病毒全部杀死，变成对人体安全、不含活生物体的死菌液或死病毒液，称之为“死毒〔InactiveMicroorganis。类毒素生产的有毒活素性阶段与脱毒后脱去毒素性阶段的两个生产操作区域在车间布局及空调净化系统等方面都是必需严格分开的，不允许在同一生产区域，既生产脱毒前制品，又生产脱毒后制品。〔如破伤风梭菌、白喉杆菌等〕在其适宜条件下进展生殖培育，使其生产出大量外毒素。毒素对人体是有致病性的，这一生产阶段称之为“脱毒前量甲醛或其他适宜脱毒剂，在规定温度和时间内，将毒素脱去毒性，变成为类毒素，类毒素失去罗勒毒素的致病性，但保存相应抗原性和免疫原性。对人体安全的类毒素称之为“脱毒后物。血液制品〔BloodProducts〕是由安康人血浆或特异免疫人血浆分别、提取得血浆蛋白组分或血细胞组分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子〔自然或重组的、红细胞浓缩物等。由于血液制品使用人血浆作原料，可能存在经血液传播疾病的潜在危急性，从而影响其他产品，反之，其他各类制品也可能对血液制品有用现行的检验方法无法鉴别或检出的潜在影响。生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与或毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等贮存是否严格分开。[解释说明]由于生物制品是承受自然或基因工程等人工改造手段而获得的微生物细胞及各2~8摄氏度保存；不同病毒的菌种，有的可在-40摄氏度~-70摄氏度保存，有的要在液氮存放；细胞要冻于-130-20摄氏度以下冰冻保存等等。不同生物制品的中间体〔包括原液及半成品，血液制品的不同组成都分别规定有其性，才能避开污染。35~37摄氏度外，乙醇反响罐内进展，细菌及病的纯化宜在2~8摄氏度进展，重组产品的过滤、2~8摄氏度冷柜内进展。为确保生物制品生产的安全有效性，避开造成过失或重大事故，要求以下各项贮存要严格分开，不允许混合贮存。生产用菌、毒种、与非生产用菌、毒种；生产用细胞与非生产用细胞；强毒与弱毒的菌、毒种；死毒与活毒的细菌原液和病毒原液；脱毒前与脱毒后的制品；减毒活疫苗与灭活疫苗；预防用生物制品、基因重组制品的种子三级批；原液、半成品和成品血液制品各工序中间品要专库保存。*2203不同种类的活疫苗的处理，灌装是否彼此分开。不同种类的细菌活疫苗和不同种类的病毒活疫苗，不允许同时在同一生产车间进展生产。无论是细菌类减毒活疫苗〔如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等〔〔生产用菌种或毒种启开------复苏-------扩增培育发酵罐培育或转瓶培育------菌液或病毒液收集------细菌原液或病毒原液配制-------贮存------灌封 真空冷冻枯燥等〕都是处于活生物体状态〔即都含有大量的活细菌或病毒毒数量是极其巨大的，因此，不允许同时在同一生产车间进展生产。有些活疫苗所承受的生产用菌、毒种的生物学特性相接近，且其生产工艺及所用培育基或细胞基质相接近〔例如麻疹、风疹、腮腺炎疫苗交替生产时，必需在一种活疫苗生产、灌封完成后，进展有效的消毒和清洁，清洁消毒效果阅历证证明是彻底的、牢靠的，然后才能在该生产车间进展后一种活疫苗的处理。本项中所说“活疫苗处理”的“处理全过程。*2023 强毒微生物操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用。1中规定的“一类、二类”菌种和毒种。菌种分类是依据其危害性打算〔包括试验室感染和感染后发病的可能性、微生物操作坊法能否防止试验室感染疫力等状况。依其危急程度的大小，我国的菌种分为四类。一类：试验室感染时机多，感染后发病的可能性大，病症重并能危及生命，缺乏有效的预防方法，传染性强，对人群危害性大的烈性传染病，包括国内霍乱弧菌〔包括EI-tor弧菌；天花病毒、黄热病毒〔野毒株、疆出血热〔克里米亚刚果出血热病毒、东、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、拉沙热〔Lassa〕病毒、马堡〔Marburg〕病毒、埃波拉〔Ebola〕病毒、猴疱疹病毒〔猴B病毒；粗球孢子菌、二类：试验室感染的时机较多，感染后病症较重及危及生命，发病后不易治疗及对人群危害较大的传染病毒种。如：土拉弗朗西丝氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假单胞菌、类鼻疽假单胞菌、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌；狂犬病病毒〔街菌未觉察病人，在国外引起脑脊髓炎及出血热的俄其他虫媒体病毒，登革热病毒，甲、乙型肝炎病毒；各种立克次体〔Q热；鹦鹉热、鸟疫衣原体、淋巴肉芽肿衣原体；马纳青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、型隐球菌、巴西芽生菌、烟曲霉，着色霉菌。三类：仅具一般性危急，能引起试验室感染时机较少，一般的俄微生物试验室承受一般试验技术能掌握感染或有对之有效的免疫预防方法的菌种。如：脑膜炎奈瑟氏菌、肺炎链球菌、葡萄状球菌、链球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒杆菌及其他致病性棒杆菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌，志贺氏菌、致病性大肠埃希氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、空肠弯曲菌、副溶血性弧菌、变形杆菌，李斯特氏菌、铜绿色绿脓假单胞菌气肿疽梭菌、生产荚膜梭菌、破伤风梭菌及其他致病梭菌；钩瑞螺旋体、梅毒螺旋体，雅司螺旋体；乙型脑炎病毒、脑心肌炎病毒、淋巴细胞性〔Sindbis〕病毒、滤泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、柯萨基〔AB组〕病毒、艾柯〔ECHO〕病毒及其他肠道病毒、疱疹类病毒〔包括单纯疱疹、巨细胞、EB病毒、水痘病毒、狂犬病固定毒、风疹病毒；致病性支原体；黄曲毒，杂色曲毒，梨孢镰刀菌、蛙类霉毒、放线菌属、奴卡氏菌属、石膏样毛癣菌〔粉型、孢子丝菌。四类：生物制品、菌苗、疫苗生产用各种减毒、弱毒菌种及不属于上述一、二、三类的各种低致病性的微生物菌种。对通过分子生物学方法生产的菌株，应按其原始亲本中的最高类别对待。不允许进展两个菌株完整基因组的重组试验。2．第一类和二类“强毒微生物并建立处理突发事故的相应规程和有效措施。该操作试验室可与其他用途房屋设在一栋建筑物中，但必需自成一区；该区通过适当措施与公共走廊或公共局部隔离。间进展更衣。II级或II级以上生物安全柜，一类及二类强毒微生物操作在上午安全柜内进展。操作区应设有高压灭菌锅或化学清洁装置等对废弃物进展原位清毒处理。如需送至生物安全防护区外进展燃烧的污物和废弃物须放置于密封袋，并装入密闭容器内直接送至燃烧炉内燃烧。相对试验操作间外部，操作间内部保持负压，相对压强以-30Pa~-40Pa为宜，缓冲间相对压强以-15Pa~-20Pa为宜。生物安全防护操作区的通风空调系统应为直排系统，不得承受局部回风循环系统。为确保操作区的气流由“清洁”区域流向“污染”区域，不应承受上送上排的通风设计。操作区送风应经过初、中、高三级过滤。12m/s的速度直接向空气中排放。生物安全柜排出的经内部高效过滤或灭活处理的空气可通过系统排风管直接排至大气中。生物制品生产过程忠的生物安全防护应依据“微生物和生物医学试验室生物安全通用准则”办理。*2205芽胞菌制品操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用，芽胞菌制品的操作直至灭活过程完成之前使用专用设备。有些细菌在肯定条件下变成圆形或卵圆形的小体，称之为芽胞。医学争论觉察，某些需氧芽〔如炭疽氧孢菌〕〔如肉毒酸乏，特别是氮源或碳源养分物质都缺乏，代谢产物渐渐增加，译码生殖体的基因组受到抑制，而译码芽胞有关成分的基因组则被激活，致使原来的杆菌或梭状菌体变成圆形或卵圆形小体，称为芽胞。芽胞携有完整的核质、酶系统及合成菌体成分的各种构造，并保存细菌的全部生命必需物质，在适宜条而使芽胞菌生存下来的这种固有特性是其他细菌所没有的。细菌的芽胞〔GemmaBacteria〕是微生物中对外周环境抵抗力最强的生命单元，芽胞在自然界可存活数十年之久，一般细菌在70~80摄氏度热水中快速死亡，而芽100270%20年；低温核枯燥对芽胞菌几乎无任何影响。高压蒸汽灭菌和燃烧是杀死细菌芽胞的最有效手段。 由于芽胞菌对温度、湿度、紫外线、化学消毒剂具有很强的抵抗力，一般通的方法。生产炭疽杆菌、破伤风梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物须与其他生物制品生产厂房分开。芽胞菌操作区与相邻区域保持相对负压。芽胞菌操作区须有独立空气净化系统，不得承受局部回风循环空气净化系统。芽胞菌制品的操作直至灭活完成之前必需使用专用设备。芽胞菌制品生产操作中需重复使用的物料和用具必需与其他制品生产所用的物料分开。芽胞菌菌种保存和处理须有安全防护措施和操作规程等。*2206 各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施是否符合特别要求。本项中“各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本《检察指南》的2204项第一款，按“中国医学微生物菌种保藏治理方法”所规定的第一类和其次类细菌和病毒。流应全局部开。“其空气净化系统等设施的特别要求2204项第2款所述的要求。*2207生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备是否专用是否在隔离或封闭系统内进展。“某些特定活生物体”是指可能有病原微生物的动物脏器组织；《中国医学微生物菌种保藏治理方法》中所规定的第一类和其次类强毒细菌和病毒；《中国医学微生物菌种保藏治理方法》中所规定的第一类和其次类强毒细菌和病毒的培育物；对于上述活生物体：〔１〕培育和操作所用培育设备及盛装容器和离心、粉碎、过滤及纯化等设备须专用；〔２〕生产操作间的建筑及设施，空气净化系统须符合２２０４项第２款的要求。只有这样，才能确保这些强毒细菌和病毒活生物体，只局限于规定的隔离或封闭系统内，不致集中或逃逸出来。*2208卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房是否与其他食品生产厂房严格分开，卡介苗生产设备要专用卡介苗〔BacillusCalmette&Guerin,BCG〕是承受减毒的卡介菌制备的减毒活疫苗，是给宽阔婴幼儿皮内注射接种的4种EPI制品之一，以预防结核菌感染。卡介苗生产需独立建筑物和厂房。卡介苗生产厂房必需与结核菌类制品生产车间严格分开。卡介苗、结核菌类制品生产厂房要与其他制品生产厂房分开。卡介苗、结核菌素的生产设备要专用。*2209炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品是否在相应专用设施内生产。本《检查指南》2205项中已陈述：炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状专用生产厂房内进展。生产炭疽、肉毒及破伤风芽胞菌制品的生产设备亦必需专用。*2210一设施或一套设施中分期轮换芽胞菌制品时，在规定时间内是否只生产一种制品。基于炭疽等芽胞菌的特性〔见2205项〕凡芽胞菌生产均须使用专用设备。生产。产。〔即第一次灭菌处理后，将消毒品放置37摄氏度孵放肯定时间，使芽胞体繁育成生殖体，再进展其次次高压蒸汽灭菌，这样才能将全部芽胞体杀死。高压蒸汽消毒灭菌和间歇灭菌法均进展验证。*2211生物制品生产的厂房与设施是否对原材料、中间体和成品存在潜在污染。全部用于生产的设备，包括蒸汽灭菌柜、干烤箱、空气过滤系统、水处理系统、除菌过滤及超滤设备、洗瓶及灌封系统、冻干机等均应定期进展修理、保养和验证。这些修理和验证工作须得到质量检验部门的认可，以确保最大限度降低潜在污染。生产设备的配置和修理应在重装配好后再进展消毒灭菌，以防止在设备重装配过程中发生污染。干净区内卫生设备的清洁和灭菌尤其重要，应按规定要求对生产区卫生设备生产耐药菌株。在生产车间或隔离区域进展活生物体操作的过程中和完毕后，对有可能污染的区域和物品，应准时原位消毒清洁，以防止污染集中。生物制品生产过程中生产的污物和废弃物，特别是带有活生物体的污染物，输工具走污物通道，以避开污染集中和穿插污染。*2212聚合酶链反响剂〔PCR〕的省查和检定是否在各自独立的建筑物中进展，防止扩增时形成的气溶胶造成穿插污染。为避开靶DNA扩增时形成的气溶胶所造成的穿插污染，聚合酶链反响试剂〔PCR〕生产车间应远离PCR检查试验室，应在PCR试剂生产车间外的建筑物内设置PCR检查或检测试验室。〔〕聚合酶链反响：对于极微量的靶DNDNA聚合酶和寡核苷酸，则可将DNA扩增，理论上可无限度扩增放大。引物可以识别靶DNADNA为模板合成一条的DNADNA的拷贝数大大增加，从而使病毒或微生物DNA分子较易检测出来，这种核酸检测技术称之谓聚合酶链反响PCRPCR技术是利用现代生物技术方法在分子水平上对疾病进展诊断，其灵敏度极高。〔2〕PCRDNA识别的检测灵敏度虽然极高，可以在分子水平上对极微量检测对象------靶DNA各种试剂纯度要求极高，试剂初度不高，尤其含有有机物等杂质，常易导致假阳性结果；另外，承受PCR技术对被检测物进展检测时，需要使目的DNA拷贝数大大增加，大量靶DNA可以通过气溶胶微细颗粒弥散在检测试验室大气中，造成穿插污染，导致假阳性检测结果。对于在检验过程中不会对PCR生产过程造成穿插污染的检定〔如：荧光PCR检定和经UV酶处理的PCR检定等物内进展，但必需在不同区域。*2213生产人免疫缺陷病毒〔HIV〕等检测试剂，在使用阳性样品时，是否有符合相应规定的防护措施和设施。对使用HIV2204项第2全防护的设计和特别建筑要求进展，以确保该操作期间内的HIV阳性材料不会集中逃逸出来。〔HumanImmunodeficiencyVirus,HIV〕,又称艾滋病病毒I型和II型两个亚型HIV-1和HIV-，是20世纪70年月末到80年月初，法国和美国学者觉察的危害全人类生病安康的极其严峻的传染病病原体。HIV病毒通过注射吸毒、不洁性交、母婴垂直传播及使用污染了HIV病毒的血液或血液制品等进展传播，病毒在体内大量复制，全面破坏和损伤HIV感染者免疫功能极度低下，甚至完全丧失免疫功能，极易导致继发感染而死亡。目前用于艾滋病检测主要诊断试剂为人免疫缺陷病毒抗体诊断酶联免疫分析〔ELISA〕I型和II型〔HIV-1HIV-2〕〔合成肽或基因重组蛋白包被的微孔板和酶标记抗人IgG及其他试剂组合而成，应用间接法原理〔ELISA法〕来检测人血清或血浆中的HIV-1HIV-2HIV的ELISA试剂盒式用于初筛检测用，如要对艾滋病确定诊断还要用艾滋病确诊试剂。HIV〔1+2〕ELISA这段试剂盒内除有HIV-1和HIV-2抗原组分、微孔板、酶、显色剂〔底物液A、底物液B〕以外，还必需配有隐性比照血清〔即HIV抗体阴性的正常人血清〕和阳性比照血清〔即HIV抗体阳性血清。HIV试剂生产人员和检测人员的安全和防止污染环境，阳性样品处理应在万级干净区，并保持相对负压。*2214生产用种子批和细胞库，是否在规定储存条件下专库存放，是否只允许指定的人员进入。生物制品生产企业必需指派专人对其保存的生产用菌毒种和细胞的容器或标牌应能耐受水汽浸泡或超低温冷冻，始终保证标签或标牌的标注名称、传代代次、传代日期等内容清楚可辨。由于菌毒种和细胞的标签或标牌字迹不清往往导致发生菌毒种或细胞过失，造成不行弥补的责任事故。生产用菌毒库和生产用细胞库，应指派两人负责保管，其中任何一个人都无法单独取得菌毒种和细胞。非指定的其他人，未经企业主管领导特别批准一律不得进入该库重地。指派保管生产用菌毒种和细胞库的专人必需对进出库的菌毒种和细胞库的支数〔或容器〕与实际数量进展登记清点，不行有过失。储存设施和方法应符合要求。[解释说明]〔〕生产用菌毒种的种子批系统包括三级种子批。原始种子批PrimarySeedLo：肯定数目已验明其来源、历史和生物特性的细菌菌株或病毒株，并经临床争论证明其安全性和免疫原性良好的细菌菌株或病毒株，该原始种子应确保组成单一，并经充分签定。主种子批MasterSeedLo：肯定数量的来自原始种子批的细菌菌株每次生产时从主种子批中取出1支或数支用于制备生产疫苗用功能工作种子批。工作种子批WorkingSeedLo：从主种子批传代而得到的活细菌或活病毒，用于生产相关疫苗。肯定数量的源自主种子批的细菌菌株、病毒株，每批制备应到达肯定数量、组成均一，并经全面检定合格。1支或数支用于疫苗生产。一般冻干的细菌种子2~8真空冷冻枯燥不能存活，仍需在相应斜面或半固体中保存。病毒的毒种，一般可以冻存于-40~-80低温冰箱内保存，有些毒种则需要放置于液氮中保存，总之各种不同的细菌或病毒有其不同的最适保存条件，不行统一要求。细胞库系统亦分为三级。原始细胞库PrimaryCellBank：肯定数量的经过充分检查的人、动〔MasterCellBan容器内，组成均一。工作细胞库WorkingCellBan来的均一性细胞悬液，分装适宜体积于多个容器中，用于疫苗生产。保存于液氮罐内。原材料，必需指定专人保管，定期进展全面检查，以防止在传代过程中消灭过失或被外源因子污染。生产用菌、毒种种子批和细胞种子库，至少制备双份，分别贮存于两个适宜贮存条件的特地地方，以防止因低温冰箱停电或液氮罐内液氮枯槁造成生产用菌毒种和细胞等变异和死亡。历史清楚，来源可以追溯，使生产和检定用的菌种、毒种工作种子批与主种子批和原始种子批在生物学特性和遗传学特性上保持全都的重要措施。以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品是否使用专用设备，是否与其他生物制品的生产严格分开。因子及生产药品等的生产厂房和设备的要求。由于人血浆有潜在的病毒污染危害，所以不能与其他生物制品共用一样的生产设备。众所周知，临床上广泛使用的各种血液制品，诸如人学白蛋白、免疫球蛋白及各种凝血因子、人用血液组分制备的各种细胞因子等，都是治疗和人血浆为原材料制备的血液制品、细胞因子都是承受大批量混合人血浆、血液组成成分来制备，而人血液可能被各种病原体所污染，特别是被经血液传播的相关病毒污染。国内外大量检测资料已确认，人血或血液制品可HBHC、HIV-1和HIV-I和IIHTLV-1+、丁型肝炎病毒HD、甲型肝炎病毒HV、人类细小病毒HP〕以及梅素螺旋体、金氏虫病、弓形体等病原体等，目前人们重点关注的主要是HI〔1+HBV和HCV对人血或血液制品的污染，由于这三种病毒感染率高，危害特别严峻。人血浆蛋白和动物蛋白属于不用种属免疫原，假设动物蛋白混入人血浆制为加强血液制品治理，预防和掌握经血液途径传播的疾病，1996年12月30日国务院公布的《血液制品治理条例》规定。国家实行采血浆站统一规划、统一设置制度，未经审核批准任何单位和个人不能从事采血浆；混装。进展立项审查，依照《药品治理法》规定审核批准；血液制品生产单位必需到达国家《药品生产质量治理标准》规定的标准，经审查合格，方可从事血液制品生产。严禁血液制品生产单位出让、出租、出借以及与他人共用《药品生产企业许可证》和产品批准文号；血液制品生产单位不得向无《单采血浆可许证》的单采血浆站或者未与其签订质量责任书的单采血浆站收集原料血浆；在原浆投生产之前，必需使用有生产批准文号并经国家药品检验机构逐批检验合格的诊断试剂对每一人份血浆进展全面复检得投料生产；血液制品的生产和产品质量，必需符合国家规定的标准，血液制品出厂前必需经过质量检定，不符合国家标准的严禁出厂。*2216使用密封系统生物发酵罐生产生物制品可以在同一区域同时生产〔DNA〕我国现行《药品生产质量治理标准》和国际上通行的《药品生产检查相互成认公约〔PIC〕药品生产质量治理标准指南标准》等均明确规定：使用生物发酵罐密封系统的一些制品可以在同一区域或者同时生产，如单克隆抗体和重组DNA产品。承受生物发酵罐这类密封系统生产的单克隆抗体和DNA重组技术设备的产品，从工程菌株或工程细胞接种入发酵罐，在生物反响器〔即发酵罐〕内发酵培育，直到培育过程完成后菌体收集或细胞收集，发酵产物通过管道进入纯化工序等，这一生产制备全过程都是在封闭系统内进展，正常状况下不会受到外环境干扰和污染，不会渗漏出来污染四周环境。因此，可以允许一些产品在同一发酵车间内生产或者同时在同一发酵车间的不同密封系统内进展生产。非密闭系统不得在同一区域同时生产。*2217各种灭活疫苗〔包括重组DNA产品、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必需进展有效的清洁和消毒，清洁消毒效果是否认期验证。各种灭活疫苗、类毒素〔脱毒处理后的毒素〕及细胞提取物，均不含有装设施和冻干设施。但在一种制品分装后，必需对使用过的灌封间、灌装设证。*2218操作有致病作用的微生物是否在特地的区域内进展，是否保持相对负压。本项“操作有致病作用的微生物2204项第1款中细菌和病毒。对操作上述第一类或其次类有致病作用的活细菌或活病毒，须在特地区域内进展，该操作区与相邻区域要保持相对负压。关于操作有致病作用20232款。*2219有菌〔毒〕操作区与无菌〔毒〕操作区是否有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气是否循环使用。1．有菌〔毒〕操作区与无菌〔毒〕操作区，在本《检查指南2201项第2款中已论述，是指生产各种灭活疫苗时，生产过程的两个阶段：第一阶段是承受从自然界分别的毒力强、抗原性好的自然强毒细菌菌株或病毒株，进展大规模培育制备，这一阶段制备出的细菌原液或病毒原液，以及全部使用的培育设备和器材，有大量活的细菌或病毒，又称之谓“活〔生物体〕具有致病性，必需在与相邻区域保持相对负压的有生物安全防护区域进展生产操作。在其次阶段，细菌原液或病毒原液收获后，参加肯定量甲醛或其他适宜灭火剂，在规定温度和规定时间内将活的细菌或活得病毒全部杀死，这时活菌体或活病毒体即变成无活菌或无活病毒了，又称之谓“死菌”或“死毒严格分开的过程。为了适应灭活疫苗的生产工艺流程的连续性，在设计和建筑灭活疫苗生产车间时，必需将该灭活疫苗生产车间，分隔成有菌〔毒〕操作区与无菌〔毒〕操作区两个独立的局部，有各自独立的空气净化系统。有菌〔毒〕区域的空气净化系统承受直排系统，不得承受部22043款的要求。血液制品原料〔人血浆〕浆破袋、合并血浆区与血浆蛋白分别区的生产设施、设备、用具应严格分开。*2220来自危急度为二类以上病原体的空气是否通过除菌过滤器排放，滤器的性能是否认期检查。使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物是否有有效的消毒设施。来自危急度二类以上病原体，是指按《中国医学微生物菌种保藏治理方法》所规定的第一类和其次类所列的细菌或病毒。在操作危急属二类以上病原体〔包括细菌或病毒〕的活生物体要在防护操作区域内操作，其通风空调系统应为直排系统，不得承受局部回风循环系统，该操作区通风经初、中、高三级过滤；操作区排风必需经过高12m/s的速度直接向空气中排放；生物安全柜排出的经内部高效过滤得空气可通过系统排风管排至大气中。该生物安全防护操作区，应设有高压蒸汽菌锅或化学消毒装置来对废弃物进展消毒处理。如需要运至生物安全防护操作区外进展燃烧的污物和废弃物，应装入密闭容器内高压消毒后运至燃烧炉燃烧。*2221用于加工处理活生物体的生物制品生产操作区和设备是否便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。1．加工处理活生物体的生物制品生产操作区的地面、物体、天棚、应光洁、不产生尘粒、易于清洁消毒。由于常常要进展清洁消毒，地面、物体和天棚等应承受能耐受消毒剂或熏蒸消毒的材料。用于加工处理活生物体的设备，如发酵罐、冻干机、离心杯等应能原位消毒清洁。其他用于加工处理活生物体的玻璃器皿和不锈钢用具等亦应在操作区内先经过高压消毒或化学消毒后才能清洗。欧洲共同体《药品生产质量治理标准》对生物制品设备和生产区的清洁、消毒推举使用熏蒸消毒法，由于在生产区有些地方用化学消毒方法不能进展彻底清洁和消毒。WHO1994年公布的《生物制品生产企业GMP检查指南》对生物制品生产厂房的设计亦要求能进展薰蒸消毒。*2802生物检定、微生物限度检查是否分室进展。[解释说明]生物制品不得含有杂菌〔有特地规定者除外，灭活疫苗不得含有活的性的方法称为生物检定法。微生物限度检查：微生物限度检查法系指检测非规定灭菌制剂及其原、辅材料受微生物污染程度的一种检查方法，包括杂菌量及掌握菌的检查。生物制品无菌试验应在专用100级干净室或万级干净室中的100级干净工作台进展。非无菌试验的其他试验不得在此无菌试验室进展。对用于生产的主细胞库、工作细胞库、病毒种子批、比照细胞、培育液以及临床治疗用细胞进展支原体检查时〔包括培育法或DNA染色法〕应在专用100级的干净操作室或万级干净室中的100级干净工作台进展。验，培育基和支原体培育基的灵敏度检测试验，如要做培育基灵敏度测验，必需在其他操作室进展。微生物限度检查时，其被检测样品是非无菌制剂，检测标准允许有限量的真菌或非致病的杂菌存在，因此，微生物限度检查与生物制品无菌试100，000100级干净工作台进展。为确保制品无菌试验检测结果准确，不受外部环境的影响，生物制品无菌试验检测干净室，必需要与微生物限度检测室分开，不行混用。*3302用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室是否与制品生产区各自分开。该项规定，在文字表达上下不够准确合理，易使人造成不必要的疑义和误会。如现行的人用狂犬病疫苗、肾综合征出血热灭活疫苗，乙型脑炎减毒活疫苗，乙型脑炎灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗、猴肾脊髓灰质炎活疫苗等，都是将疫苗生产用病毒株接种感染地鼠肾细胞或沙鼠肾细胞或猴肾细胞。这些地鼠、沙鼠和猴肾细胞均是原代细胞，只有从活得动物体内取出鲜活的肾脏，消化制备原代细胞才能用于疫苗生产，从解剖动物取肾、消化制备细胞等是有关疫苗生产的不行分开3002于生物制品生产的动物的生殖饲养区、质量检定动物室是否与制品生用于生物制品生产的动物生殖饲养区，必需与做制品质量检查用动物室〔系指制品特别毒性试验、热原试验以及效力试验动物室〕各自分开，更要与制品生产区分开。*3003定。国家科技部下设中国试验动物治理委员会，各省、直辖市、自治区的科技厅〔局〕设有省级试验动物治理委员会或试验动物治理中心，负责制试验动物饲养条件证书。因此，GMP认证检查时，应要求被检查单位供给省级试验动物治理部门核发的“试验动物登记合格证书”和“试验动物检查单位供给与出售试验动物单位签订的试验动物供货合同及相应试验复印件〕和“试验动物饲养条件许可证书〔复印件。解释说明生物制品生产及检定所用试验动物按其所携带的微生物可分为四个不同等级。一般级动物〔一级动物体；试验动物设施为开放系统，要求通风良好，保持清洁。清洁级动物〔二级动物；除应排解人畜共患病及动物烈性传染病原体外，还应排解影响动物安康的动物传染病及对动物试验结果影响大的SPD动物〔三级动物外，还应排解动物隐性感染的所致干扰动物试验结果的病原体；SPD动物须在万级干净级别的屏障系统内生殖饲养。无菌动物〔四级动物规定干净级别的隔离系统内生殖饲养。悉生动物〔四级动物悉生动物必需如无菌动物一样在隔离系统内饲养。上述四个等级试验动物评定标准，以及试验动物饲养设施要求，国家试验动物治理部门均已制定有相关标准。《中国生物制品规程》要求有关预防及治疗用制品生产及检定试验动物------小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠为清洁级动物；鸡胚为SPF鸡胚。由于到目前为止，能生殖和供给清洁级以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，国内只有中检所等少数几家单位。要到达清洁级以上等级动物，不是建筑有干净级别的动物饲养室就能到达的，其中还要有无特定病原体动物种群的选育系统和建立对试验动物病原菌、病毒、寄生虫等的各种检定和检测方法，对动物饲养人员、治理人员和检测人员的系统培训，涉及范围很多，投资本钱较高，不是短时间内就能实现的。再如日本、欧盟等国家和地区，到目前为止，对生产用胚数量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也没有完全承受SPF鸡胚。〔2023年版〕中考虑实施。三、设备[检查要点]设备的设计、选型和安装应有利于避开穿插污染、避开过失并便于清洁及日常维护。3103生物制品生产使用的管道系统、阀门和通气过滤是否便于清洁和灭菌，封闭性容器〔如发酵罐〕是否用蒸汽灭菌。药品生产检查淮南国成认公约〔PIC〕1992口过滤器的设计都应便于清洁和灭菌。应鼓舞使用“原位清洁”和“原位1992产质量治理标准》中亦有上述规定。清洁和灭菌。灭菌可以用化学消毒剂，如体积较小的容器、可拆卸阀门和此，清洁完后应承受蒸汽消毒灭菌。但所用方法需阅历证。*3402注射用水的制备、储存和安排是否能防止微生物的滋生和污染，储80摄氏度以上保温、654世界卫生组织〔WHO〕1994GMP射用水系统”中规定，生物制品生产注射用水应是>=80摄氏度循环贮存，如24WHO通过”的依据，只是期望生物制品生产企业，能通过努力，朝着WHO的规定要求去改进。该项规定中要求生产用注射用水4这对生物制品生产不适宜。由于，假设注射用水的储存罐和运输管道消毒灭菌不彻底，可能有利于细菌或病毒的生长生殖，因此在3404项中规定生物制品生产用注射用水储存时限是格外必要的。*3404生物制品生产用注射用水是否在制备后6小时内使用；植被后4小时内灭菌72小时内使用。6小时内使用，超过6液、半成品和成品的配制用水〔体外诊断试剂盒口服生物制剂除外。生物制品生产用注射用水，在高效蒸馏制备后6小时内使用不完的注射用水，可以分装于清洁灭菌的容器内，在制备后4小时内再高压蒸汽灭菌一次，这种经二次灭菌的注射用水在其次次高压蒸汽灭菌后72小时内可用做生物制品的原液、半成品、成品的配制之用。*3604 生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备是否与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。已清洁灭菌过的物品和设备必需与污染病原体的物品和设备严格分开并有明显标志。该项规定对确保生物制品的安全生产和制品质量格外重要。在生物制操作时的穿插污染，甚至危及生产操作人员的生命安全。清洁消毒过的物品要有消毒灭菌的日期标志，清洁消毒过的设备要在其状态标志牌上标明消毒灭菌时间。企业依据生产实践的验证结果来定。如已过消毒有效时限的物品和设备，即使没有人动用过，亦必需重消毒灭菌后才能使用。WHOGMP未经高温高热不会变色，因此，这种指示胶带使用起来便利牢靠。四．物料[检查要点]物料治理系统应具有可追溯性；物料应符合标准要求、有标识〔如代号、编码，并有有效期或贮存期规定，不使用无标准的物料；遵循“先进先出”原则，近效期物料须准时复检，不使用过期物料。*4402生物制品生产企业必需使用经国家药品监视治理部门批准的菌种或病毒种进展生产。生产制品生产企业应制定特地部门对本单位菌、毒种实行统一治理，有严格的菌、毒种治理制度，建立具体收发登记帐。生物制品生产用菌、毒种，应建立种子批系统，没有原始种子批地，其主种子批和工作种子批地生物学特征应与原始种子批保持全都。生产用菌、毒种应按《中国生物制品规程》要求定期进展检定，每次检定结果均应准时记入菌、毒种检定专用记录内；检定不合格的菌、毒种不能用于生产。在操作和检定不同类菌、毒种时，应依据《中国医学微生物菌种保藏治理方法》有关规定，在相应生物安全防护等级的操作间或试验室内进展。６．菌、毒种经检定合格后，依据其特性选用适宜方法保存。７．销毁一、二类菌毒种须经本单位领导审核，报请所在地卫生行政部门批准。源、动物生殖和饲养条件、动物的安康状况。[解释说明]灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗等生产承受地鼠肾原代细胞或沙鼠肾原代细胞；麻疹活疫苗、流行性感冒灭活疫苗、腮腺炎活疫苗、黄热活疫苗等生产承受鸡胚；猴肾脊髓灰质类活疫苗承受猴肾原代细胞；生产抗血清和抗毒素通过免疫马匹猎取马血浆，这些都是动物源性原材料，现行《中国生物制品规程》的“生物制品生产用动物细胞制备及检定规程”和“生物制品生产用马匹检疫及治理规程”有关规定。1．用于生物制品生产的各种动物其种群来源要清楚，并可溯源。动物应明确安康状况，严格掌握其饲养条件，尽量使用无特定病原体的动物，定期进展有无相关病毒抗体检查，地鼠，沙鼠等动物应在封闭房舍内饲养，清洁级或SPF猴应笼养或同种群混养，最近买入的猴要有6周检疫期，应进展结核菌素及猴I〔B〕检查。用于制备鸡胚细胞的鸡应来自无特定病原体〔SPF〕的鸡群。应建立相关制度，并具备肯定条件。2．生物制品生产用马匹检疫及治理：选购马匹应体质安康，养分程度良好，年龄以4~15岁为宜。不得在疫病流行地区选购马匹。90天，检疫期应进展马鼻果阳性或可疑者，应马上实行有效措施隔离处理，不得用于生物制品生产。选好的马匹应予隔离，可进展破伤风类毒素预防接种。4404在本《检查指南》3303项中已讲过疗用生物制品生产及检定所用动物小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠为清洁级动物；鸡胚为SPF鸡胚；对家兔、狗和猴等尚未作明确要求。由于到目前为止，我国只有中国药品生物制品检定所唯一的一家刚建立清洁级家兔种群；清洁级的狗和猴种群，我国在短期内难以建立。统一要求我国生物制品生产和检定用的小鼠、豚鼠、地鼠、沙鼠都为清洁级动物，全部鸡胚均为SPF鸡胚，涉及面很广，投资本钱高，不是短期内能实现的。何时打算实施，有待国家药品监视治理部门做出规定，方能执行。4405是否建立生产用菌毒种的原始种子批、主种子批和工作种子批系统。依据现行《中国生物质制品规程》的“生物制品生产和检定用菌种、毒种治理规程”的规定可直接用于生物制品生产及检定的细菌、立克次体及病毒的菌种，毒种，均应按该规程要求建立要求原始种子批PrimarySeedLo、主种子批〔MasterSeedLot〕及工作种子批〔WorkingSeedLot〕系统。但需明确指出的是，只有该菌株或病毒株的原研发单位或最初分别检定单位，才会有细菌或病毒株的原始种子批。设在中国药品生物制品检定所的中国医5000编号的菌种及毒种，从严格意义上来讲，大局部尚不能算是“原始种子批由于这些菌毒种是收集于国内各省、市、自治区卫生防疫单位、临床医院、医学院校及医学争论单位，还有相当一局部菌毒种源于欧美、前苏联和东欧国家。中检所获得这些早代菌种和毒种，经系统检定后，制备出肯定数量、组成均一的种子批，只能称之谓“主种子批始菌、毒种，由制品生产企业所建立的种子批，往往只是工作种子或主种子GMP认证检查时，肯定要依据该企业必需供给生产及检定用菌毒种原始种子批、主种子批及工作种子批三级种子批系统的资料。因有的生产企业可能只有工作种子批，而没有主种子批和原始种子批。菌毒种的保存必需专库、特地人员保管，且须有严格的领用治理制度4406种子批系统是否有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。4407生产用细胞是否建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。〔PrimaryCellBan〔MasterCellBank〕和工作细胞库〔WorkingCellBank〕三级细胞库，在本《检查指南》2214项已具体说明。还必需明确指出的是，原始细胞库只有该传代细胞的原研发单位或最初分离检定单位才会建立，生物制品企业可能只有主代细胞库和工作细胞库。该细胞库系统是对由一原始细胞群进展成为细胞系〔株〕或经过克隆培育后形成均一的细胞群体，如人二倍体细胞株和Vero、CHO等传代细胞的要求。能保持细胞特性稳定的细胞系，因此，原代细胞是不要求建立三级细胞库的。4408细胞库系统是否包括：细胞原始来源〔核型分析、致瘤性〕、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。二倍体细胞株细胞库德建立，应包括原始细胞来源和历史、染色体检查〔核型分析、群体倍增数、传代谱系，细胞的细菌、真菌及病毒污染检查、致肿瘤性检查，细胞株鉴别试验系统检查资料。传代细胞系细胞库建立，应包括细胞株来源和历史细胞已传代的代次，用于特征〔如HLADNA指纹图谱，外源病毒检查，逆转录病毒检查等系统检查资料。人二倍体细胞核Vero、CHO批系统亦存在类似状况，其原始细胞库只有该细胞原分别研发单位才能建VeroCHO〔2SB〕细胞株的原始细胞库只在原分别研发单位单位供给在获得该细胞系〔株〕后所建立的功组细胞库或主代细胞库资料。五.卫生[检查要点]房、设备、仪器、物料、容器、洁具、清洁剂、消毒剂和工艺过程等各个方面。应制订各种书面规程，确保药品生产全过程良好的卫生状态。5002在含有霍乱弧菌、鼠疫菌、人免疫缺陷病毒〔HIV、乙肝病毒等高危病原体的生产操作完毕后，对可疑的污染物品是否在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。该项是要求在对《中国医学微生物菌种保藏治理方法》规定的一类和二类高危病原体的色和那个产和检定操作完毕后，其污染和可疑污染物品，都必需在操作现场进展高压蒸汽消毒或化学消毒剂浸泡消毒后，方可移出工作区。依据“微生物和生物医学试验室生物安全通用准则”要求，操作一类、二类高危病原体必需在相应生物安全防护操作间或试验室内进展，该操作区必需配备高压灭菌柜或化学消毒设备对废弃物或可疑污染物品进展消毒处理后，方可移出工作区。5303在生物制品生产日内，生产人员是否按明确规定的方法去污染处理后，由操作活微生物或动物的区域到其他制品或微生物的操作区域。物体〔包括细菌或病毒〕操作和生产活动，凡进入含有活生物操作区、未按规定程序实行去除污染措施〔包括脱去污染防护服、口罩、手套、防护帽和鞋，消毒手，消毒有可能污染部位等〕的人，不能走出该活菌或活病毒操作区，更不允许到其他制品操作区。其目的是使“生产日内”活生物体局限于生产操作的规定区域，不允许集中或未经处置而外逸到非污染区域。5305从事生物制品生产操作的人员是否与动物饲养人员分开。由于目前绝大多数生产企业试验动物生殖饲养〔包括小鼠、地鼠、沙鼠、豚鼠、家兔、狗、猴等〕均为开放式，其动物种群未到达清洁级以上等级，这物制品生产操作人员亦必需与动物饲养人员分开。有关疫苗生产所需的试验动物〔如地鼠、沙鼠、鸡胚等〕须有专人将动物装处理后，通过专用传递窗才能进入疫苗生产区，运送动物的人是不能进入生产区的。5602生物制品生产及修理、检验和动物饲养的操作人员、治理人员，是否接种相应疫苗并定期进展体检。生物制品生产企业的生产人员、检验人员、清洁和修理人员，以及需要进入体检，觉察有传染病等疾病者或隐性传染者，应准时调离原工作岗位，进展诊治。对上述所列的人员进展相应疫苗接种问题，应留意以下几点：定人员要接种破伤风类毒素，甲肝疫苗、狂犬病疫苗、乙型脑炎疫苗等生产和检定人员要接种其相应疫苗。疫苗接种后，要依据该疫苗免疫久性和国家规定的疫苗接种程序，按规定再接种或加强免疫。对接种相应疫苗的接种者，在完成全程接种后和疫苗接种肯定时间后，采血做相应抗体测定，以判定疫苗接种成功率，或什么时候需要加强免疫。5603患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对生物制品质量生产潜在的不利影响的人员，是否进入生产区进展操作或进展质量检验。患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者，有可能将其所携带的病原微生物〔细菌、病毒、真菌等〕带生产操作区或检定试验室，对生物制品生产和是格外重要的。该项要求也能保护工作人员免受感染。患病的动物饲养人员也不行以进入生产操作区或检定试验室进展操作或质量检验。六、验证[检查要点]验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能到达预期结果的有文件证明的一系列活动。预期结果即是原则上的合格标准。验证是药品生产企业治理运行的根底。验证文件则是有效实施GMP的重要证据。对已验证过的状态必需进展有效的监控。详见总则。七、文件[检查要点]实施GMP必需有良好的文件系统。文件系统能够避开信息由口头沟通可能引起生产方法、指令、标准操作规程以及各种记录。详见总则。八、生产治理[检查要点]生产必需严格遵循各种文件要求，确保产品质量。6602生物制品是否严格依据《中国生物制品规程》或国家药品监视治理部门批准的工艺方法生产。1监视治理部门批准的生产工艺进展生产〔〕必需批准而未经批准生产、进口的”按假药论处。2品标准为国家药品标准现行的《中国生物制品规程》经第三届中国生物制品标准化委员会会审议通过，并经国家药品监视治理局批准公布。〔1〕该《中国生物制品规程14个，预防类制品规程363962151物制品规程，都是《中华人民共和国药品治理法》第三十二条所规定的，为国家监视治理部门批准公布的国家药品标准，是在中华人民共和国境内从事生物制品的研制、生产、经营、使用和监视治理的单位或个人，必需遵守的强制性国家药品标准。〔2〕2023101113八届国家药典委员会成立大会上，将原中国生物制品标准委员会所设的各分委员会，分别纳入第八届国家药典委员会。一届国家药典委员会中下设细菌制品、病毒制品、血液制品、重组技术制品、体细胞治疗和基因治疗、体外诊断用生物试剂六个专业委员会，承担《中华人民共和国药典》２００５年版的生物制品国家标准起草、修订工作。国家药品监视治理局打算《中华人民共和国药典〔２００５年版〕将分三部公布出版：一部为中药；二部为化学药；三部为生物制品。因此，凡在我国从事生物制品研制、生产、经营、使用和监视治理的单位和个人，都必需严格执行现行《中国生物制品影响药品质量的生产工艺的，必需报原批准部门审核批准*7005无菌药品生产直接接触药品的包装材料是否回收使用。生物制品是最终不能消毒灭活的无菌药品，直接接触生物制品的内分装容器或最终分装容器〔如：安瓿、西林瓶、注射器等〕，是不允许回收再使用的。口服生物制品，如糖丸、胶囊、片剂等剂型的制品，虽不属于严格意义上的无菌制品，其已分装后的胶囊和铝塑包装材料等，亦不主见回收再使用。因体外诊断试剂制品不进入体内，生产企业对制品反响板或反响条带检测时，觉察某些工程或单项不合格，试剂盒内配套的合格阴性和阳性比照品和其他配套试剂，可以允许分别取出装配到其他合格试剂盒内。九、质量治理[检查要点]GMP检验、组织、文件、物料或产品审核批准放行等方面。物料或产品未经质量部门认定合格前不得发放只用或投放市场。7404生物制品原辅料〔包括血液制品的原料血浆、原液、半成品、成品都是否严格依据《中国生物制品规程》或国家药品监视滚利部门批准的质量标准进展检定。生产工艺中又不能完全去除的及直接接触成品的主要原辅次材料《中国生物制品主要原辅次阿廖质控标准《中国生物制品述要原辅材料质控标准〔2023年版〕是我国生物制品生产过程中所用主要原辅材料质物制品主要原辅材料质控标准》的原辅材料，不得投入生物制品生产。1993年版《生物制品主要原材料试行标准》根底上，以《中国药典大全》为依据，并参考国外相关标准编制的，收载了无机类、有机类、生物材料类和包装材料类各种生物制品生产用主要原辅材料的检定工程29在现行的《中国生物制品规程》中对3639制品和62个诊断试剂的原辅材料、原液Bul、半成品FinalBul、成品〔FinalProduct〕及其制备生产工艺和质量检测标准均有明确规定。标准》的，不得投入生产。成品。从事原料血浆采集、供给、血液制品生产、经营、使用和监视治理的单位和个人，都必需严格执行国务院公布的《血液制品治理条例*7405生物制品国家标准品是否由国家药品检验机构统一制备、标化和分发。生产企业是否依据国家标准品制备其工作品标准。《药品治理法》第三十二条规定难国务制品国家标准物质制备和标定规程”规定家药品检定机构向WHO定其工作标准或其接用于检定依据“生物制品国家标准物质制备和标定规程分为二大类：国家标准品BiologicalStandard国自行研制的〔尚无国际参考品者〕用于衡量某一制品效价或毒性的特定物质，其生物活性以国际单位或以单位表示。国家参考品〔BiologicalReferenceReagents〕系指用国际参考品标定的，或我国自行研制的〔尚无国际参考品者〕用于微生物或其产物的鉴定或疾病诊断的生物诊断试剂、生物材料或特异性抗血清，以及用于某些不用国际单位表示的制品定量检定用的特定物质。建国家标准物质的研制和标定，一般除国家药品检定机构外，尚需至少2个有阅历的试验室进展协作标定5报国家药品监视治理部门批准。7602生物制品生产用物料是否对供给商进展评估并与之签订较固定合同，以确保其物料的质量和稳定性。生物制品生产用物料，特别是各种含有生物活性物质的原材料和检测商进展质量体系评估。在购置签约前，需抽取相应物料进展质量检验，对有些生产所用的牛血清、酶、病毒或细菌培育液〔培育基、蛋白水解液等除案。十、产品销售与回收[检查要点]药品销售必需列入治理系统，使销售记录具有可追溯性，必要时能追查并准时收回已出售的药品。药品退货、收回及处理均应遵循经批准的规程。十一、投诉与不良反响报告[检查要点]应有用户投诉调查处理以及产品潜在质量问题查处的书面规程。应有能快速、有效地从市场撤回有质量问题或疑心有质量问题产品的系统。应指定特地机构/人员，建立相关规程，负责药品质量的投诉和药品不良反响得监察和报告。应建立能够进展不良反响因果分析的组织，有具备专业学问、能区分质量问题与接种反响得技术人员。详见总则。十二、自检[检查要点]自检时检查、评估企业是否符合GMP的手段，自检应定期进展并对缺陷项进展整改。详见总则。中国医学微生物菌种保藏治理方法依据中国微生物菌种保藏委员会治理和组织条例的规定，为了加强医学微生物菌种〔以下简称菌种〕的保藏治理，特制定本治理方法。第一条组织及任务种保藏治理中心：中国医学真菌菌种保藏治理中心：由中国医学科学院皮肤病防治争论所负责。中国医学细菌菌种保藏治理中心：由中国药品生物制品检定所负责。中国医学病毒菌种保藏治理中心：由中国预防医学科学院病毒学争论所负责。保藏治理中心的任务是：〔一〕负责本门类微生物菌种的选择、收集、鉴定、保藏、交换和供给；〔二〕开展菌种分类、鉴定及保藏治理的争论；〔三〕组织学术沟通和阅历沟通；〔四〕办理国内外菌种交换；〔五〕编制保管的菌种名目。导机构和保藏治理中心负责，并定期向治理中心汇报工作状况。其具体任务是：〔一〕负责本专业有关微生物菌种的选择、收集、鉴定、保藏、交换和供给；〔二〕担当本专业有关疑难菌种鉴定；〔三〕开展有关菌种分类、鉴定、保藏的争论，包括技术、方法的争论和应用；〔四〕办理对外沟通和交换菌种。各专业试验室科研技术人员的编制和经费由所属主管部门负责。生物制品生产、检定用的菌种按“生物制品生产、检定用菌种、毒种治理规程”执行，统一由中国药品生物制品检定所办理。其次条菌种的分类菌种的分类根依据其危急性打算〔包括试验室感染的可能性，感染后iu发病的可能性，病症轻重及愈后状况，有无致命危急及有效的防止试验室感染方法，用一般力等状况。依其危急性程度的大小我国的菌种分为四类。一类：试验室感染的时机多，感染后发病的可能性大，病症重并能危及生命，缺乏有效的预防方法，以及感染性强，对人群危害性大的烈性传染病，包括国内未觉察或虽已觉察，但无有效防治方法的烈性传染病菌种。如：鼠疫耶尔森氏菌、霍乱弧菌〔包括EL-tor弧菌。天花病毒、黄热病毒〔野菌株、疆出血热〔克里米刚果出血热〕病毒、东、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、拉沙热〔Lassa〕病毒、马堡〔Marburg〕病毒、埃波拉〔Ebola〕病毒、猴疱疹病毒〔猴B。粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、杜波氏组织胞浆菌。二类：试验室感染时机较多、感染后病症较重及危及生命危急，发病后不易治疗对人群危害较大的传染病菌种。如：土拉弗郎西丝氏菌、布氏菌、炭疽芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假单胞菌、类鼻疽假单胞菌、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌。狂犬病病毒〔街菌、森林脑炎病毒、流行性出血性热病毒、国内尚未觉察病人，在国外引以脑脊髓及出血热的其他虫媒病毒、等革热病毒、甲、乙型肝炎病毒。各种立克次体〔包括斑疹伤寒、Q热。鹦鹉热、鸟疫衣原体、淋巴肉芽肿衣原体。马纳青霉、北美芽生菌、副球孢子菌、型隐球菌、巴西芽生菌、烟曲霉、着色霉菌。三类：仅具一般性危急，能引起试验室感染的时机较少，一般的微生物学试验室承受一般试验技术能掌握感染或有对之有效的免疫预防方法的菌种。如：脑膜炎奈瑟氏菌、肺炎链球菌，葡萄状球菌、链球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌、百日咳博德特氏菌、白喉棒杆菌及其他致病性棒杆菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、致病性大肠埃希氏菌、小肠结肠炎耶炎森氏菌、空肠弯曲菌、副溶血性弧菌、变形杆菌、李斯特氏菌、铜绿色假单孢菌、气肿疽梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌及其他致病梭菌。钩端螺旋体、梅毒螺旋体、雅司螺旋体。乙型脑炎病毒、脑心肌炎病毒、淋巴细胞性脉络丛脑炎病毒以及未列入一、二类的其他虫媒病毒、必斯〔Sindbis〕病毒、滤泡性病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、柯萨奇〔A及B组〕病毒，艾柯〔ECHO〕病毒及其他肠道病毒、疱疹类病毒〔包括单纯疱疹、巨细胞、EB、狂犬病固定毒、风疹病毒。致病性支原体。黄曲毒、杂色曲毒、梨孢镰刀菌、蛙类霉菌、放线菌属、奴卡氏菌属、石膏样毛癣菌〔粉型、孢子丝菌。四类：生物制品、菌苗、疫苗生产用各种减毒、弱毒菌种及不属于上述一、二、三类的各种低致病性的微生物菌种。对通过分子生物学方法产生的菌株，应按其原始亲本中的最高类别对待。不允许进展两个菌株完整基因组的重组试验。第三条菌种的收集〔一我国医学菌种的生物资源。〔二〕中心及各专业试验室，可依据工作开展状况有组织、有打算地与临床科研防疫部门协作分别、收集、鉴定和筛选菌种，逐步建立我国标准菌种。〔三〕任何单位和个人分别、筛选得到具有肯定价值的菌种，应准时将该菌种及具体资料送交中心及专业试验室鉴定、复核、保藏。〔四单位或个人颁发证书，可向有关上级单位申请嘉奖。第四条 菌种的保藏〔一〔二批准。〔三〕各保藏治理机构，应制定严密的安全保管制度，建账、建卡，并指定专人负责。一、二类及专利菌种应设有专库或专柜单独保藏。第五条 菌种的供给〔一〕一、二类菌种由卫生部指定的保藏治理机构同意供给，其他任何单位或个人不得对国内外办理。〔二〕三、四类菌种，除设有专业试验室负责供给所治理的菌种外，未设专业试验室负责治理的其他菌种均由各有关保藏治理中心供给。〔三〕专利菌种供给按专利菌种保藏治理方法执行。〔四〕领取菌种必需持有单位正式公函，说明菌种之名称、型别、数量及用途，向供给单位申请。〔五〕索取一、二类菌种时，需经当地省、自治区、直辖市卫生局同意，部队系统需经省级军区〔或军级〕卫生主管部门同意。索取一类菌种并需经卫生部批准。〔六〕供给菌种时，可酌情收费。第六条 菌种的使用〔一〕使用菌种的单位，需有肯定从事微生物工作的条件和设备。菌种应有专人负责治理，建立必要的制度。〔二〕使用一类菌种的单位，需经卫生部批准，使用二类菌种的单位需经省、排气过滤及严格的防鼠、防虫设施。进展有关的昆虫试验时，应有相应的防虫及杀虫工作人员应进展免疫接种，未经免疫接种人员不得进入隔离区及进展菌种操作区。任务完成后应在本单位领导监视下，将菌种销毁。凡进展菌种的动物试验时，都相应地升一级进展治理，二类按一类，三类按二类治理。〔三〕自来水公司、食品加工部门等设置的试验室，如工作需要致病菌时，需经所在省、自治区、直辖市卫生局批准。工作中应有严密的措施以防止污染水源或食品。〔四〕使用菌种工作时，如发生严峻污染环境或试验室人身感染事故时，应准时处理，并向当地卫生局报告，同时报告卫生部有uan第七条 菌种的领取及邮寄〔一〕索取一、二类菌种应事先与供给单位联系，经同意后，一类菌种及二类菌种中的马鼻疽假单胞菌、麻风分枝杆菌，狂犬病病毒〔街毒〕及出血热病毒等，应派牢靠人员向供给单位领取〔一类应派二人领取，不得邮寄。〔二〕邮寄三、四类及局部二类菌种时，必需按卫生部、邮电部、交通部、铁道部公布的有关菌毒种邮寄与包装规定的要求办理。第八条 菌种的对外沟通〔一〕国内尚未保藏的菌种，需从国外引进时，可由本单位开具清单〔包括菌种名称、型别、株名、数量、国别及国外保藏单位名称或个人及其地址〕，填写中、英文各一式三份，分别送交有关保藏治理中心或专业试验室汇总，统一向国外索取或购置。〔二〕从国外引进我国尚未觉察或致病性强的医学病原微生物时，应经卫生部批准。〔三〕单位或个人从国外交换索取得到的菌种，应将菌种或复制品一份，连同资料送交有关保藏治理中心或专业试验室保藏。〔四〕任何单位或个人收到国外菌种后，应在三至六个月内检定完毕，并将结果函寄有关保藏中心，以便准时向卫生部汇报。〔五〕国外向我国索取菌种时，可酌情收费。负责供给的单位应准时向有关保藏治理中心申报，并依据国家有关生物资源的法规办理。〔六〕对国外保密、专利、一、二类及觉察还未向国外供给过的巨inzhong第九条本治理方法经卫生部批准后实施之，修改时同。微生物和生物医学试验室生物安全通用准则GeneralbiosafetystandardFormicrobiologicalandbiomedicallaboratories范围本标准规定了微生物和生物医学试验室生物安全防护的根本原则、试验室的分级、各级试验室的根本要求。本标准为最低要求。本标准适用于疾病预防掌握机构、医疗保健、科研机构。2.标准性引用文件以下文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。但凡注日期的引用文件，其随后全部的修改单〔不包括订正的内容〕或不适用于本标准，然而，鼓舞依据本标准达成协议的各方争论是否可使用这些文件的最版本。但凡不注日期的引用文件，其最版本适用于本标准。GB14925-2023 试验动物环境及设施GB/T16803-1997采暖、通风、空调、净化设备术语GB50073-2023干净厂房设计标准JGJ71-1990干净室施工及验收标准3.定义本标准承受以下定义。试验室生物安全防护biosafetyprotectionforlaboratories试验室工作人员所处理的试验对象含有致病的微生物及其毒素时，通过在试验室设计建筑、使用个体防护装置、严格遵从标准化的工作及操作程序和规程等方面实行综合措施，确保试验室工作人员不受试验对象侵染，确保四周环境不受其污染。微生物危害评估hazardassessmentformicrobes对试验微生物和毒素可能给人或环境带来的危害所进展的评估。气溶胶aerosol0.001um~1000um的固体、液体微小粒子形成的胶融状态分散体系。生物安全柜biosafetycabinet处理危急性微生物时全部的箱形空气净化安全装置。IclassIbiosafetycabinet至少装置一个高效空气过滤对排气进展净化，工作时柜正面玻璃推拉窗翻开一半，上部为观看窗，下部为操作窗口。外部空气由操作窗口吸进，而不行能由操作窗口逸出。工作状态时保证工作人员不受侵害，但不保证试验对象不受污染。IIclassIIbiosafetycabinet至少装置一个高效空气过滤器对排气进展净化，工作空间为经高效过滤器净化的无涡流的单向流空气。工作时正面玻璃推拉窗翻开一半，上部为观看窗，下部为操作窗口。外部空气由操作窗口吸进，而不行能由操作窗口逸出。工作状态下遵守操作规程时既保证工作人员不受侵害，也保证明验对象不受污染。IIIclassIIIbiosafetycabinet至少装置一个高效空气过滤器对排气进展净化，工作空间为经高效过滤器净化的无涡流的单向流空气。正面上部为观看窗，下部为手套箱式操作口。箱内对外界保持负压。可确保人体与柜内物品完全隔绝。物理抑制设备physicalcontainmentdevice用物理或机械方法防止致病生物逸出的设备。高效空气过滤器HEPA〔highefficiencyparticulateair〕filter在额定风量下，对粒径大于0.3um的粒子捕集效率在99.7%以上及气流阻力在245Pa相对压强relativepressure确定压强减去大气压强之值。试验室生物安全防护的根本原则总则试验室生物安全防护的内容包括安全设备、个体防护装置和措施〔一级防护，试验室的特别设计和建设要求〔二级防护程序及规程。应将每一特定试验室从立项、建设到使用维护的全过程中有关生物安全防护综合措施的内容编入各试验室的生物安全手册中。必需设有专职的生物安全负责人。生物安全防护试验室依据不同的微生物和防护要求分为四个生物安全防护级别。安全设备和个体防护安全设备和个体防护是确保试验室工作人员不与致病微生物及其毒素直接接触的一级屏障。生物安全柜是最重要的安全设备，形成最主要的防护屏障。试验室应按要求分别配备I、II、III级生物安全柜。全部可能使致病微生物及其毒素溅出或生产气溶胶的操作，除实际上不行实施外，都必需在生物安全柜内进展。不得用超干净工作台代替生物安全柜。必要时试验室应配备其他安全设备，如设置配有排风净扮装置的排气罩等，或承受其他不使致病微生物逸出确保安全的设备。试验室所配备的离心机应在生物安全柜或本标准4.2.2中所指的其他安全设备中使用，否则必需使用安全密封的专用离心杯。必需给试验室工作人员配备必要的个体防护用品。试验室设计与建筑的特别要求包括：试验室选址、平面布置、围护构造、通风空调、安全装置及特别设备等设计与建筑的特别要求。安全操作规程本标准针对不同等级的生物安全防护试验室所规定的安全操作规程，包〔见附录全手册中明列并加以执行。针对不同的微生物及其毒素应补充规定相应的特别安全操作规程，也应在各试验室的生物安全手册中明列并加以执行。致病微生物及其毒素在试验室之间的传递致病微生物及其毒素在试验室之间的传递必需严格依据国家现行有关治理方法执行。治理制度试验室根本治理试验室内的布置和准入在主试验室应合理设置清洁区、半污染区和污染区；b)非试验有关人员和物品不得进入试验室；在试验室内不得进食和饮水，或者进展其他与试验无关的活动；试验室工作人员、外来合作者、进修和学习人员在进入试验室及其岗位之前必需经过试验室主任的批准。试验室工作人员的资格和培训试验室的工作人员必需是受过专业教育的技术员。在独立进展工作前还需在中高级试验技术人员指导下进展上岗培训，到达合格标准，方可开头工作；试验室的工作人员必需被告知试验室工作的潜在危急并承受试验室安全教育，自愿从事试验室工作；试验室的工作人员必需遵守试验室的全部制度、规定和操作规程；三级和四级生物安全防护试验室的工作人员在开头工作前必需留本底血清进展有关的检测，以后定期复检。如有疫苗必需进展免疫注射。试验室特别治理为避开和处理源于担忧全操作引起的意外事故，必需严格执行以下原则：针对可能的危急因素，设计保证安全的工作程序。事前进展有效的培训恶化模拟训练。对于意外事故要能够供给包括紧急救助或专业性保健治疗的措施，足以应付紧急状况。试验室事故处理：工作人员在操作过程中发生意外，如针刺合切伤、皮肤污染、感染性标本溅及体表和口鼻眼内、衣物污染、污染试验台面等均视为安全事故。应视事故类型等不同状况，马上进展紧急处理。具体措施必需形成书面文件