清洁验证方案

TSY-SCQ-002-01文件编码颗粒剂生产设备清洁验证方案TSY-SCQ-002-01人审核人制审核人员部生产车间(一)生产车间(一)门签名日年月日年年月日期生效日期生效日期质量管理部门颁发数分发部门分发部门量审核人批审核人质量管理部质量负责人质量管理部年月日年年月日年月日质量管理部、生产车间(一)目的：通过对颗粒剂生产设备清洁效果的验证，证实各设备按其清洁操作规程操作能够有效地除去残留物，达到预先规定的限度，从而达到对下批产品无影响。适用范围：适用生产车间(一)生产设备的清洁方法和储存有效期的确定。制定依据：依据《中国药典(2010年版)》、《药品生产质量管理规范(2010年修制订本验证方案。第1页共30页TSY-SCQ-002-011.验证组织及职责验证组织见《验证总规划》，由清洁验证小组执行本验证方案。职责工作组长长员员门质量责人生产部质量管理部质量管理部姓名牟秀梅王建国 协调杨雪红 (验证管理职责1)负责验证草案及报告的批准2)负责对验证中出现问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等1)起草验证方案2)负责对相关人员进行培训，确保验证工作按草案进行3)负责公用系统保障4)负责设备正常运行5)负责仪器仪表的校验1)参与审核验证方案2)组织协调验证实施3)协调验证中可能出现的偏差的调查、变更控制1)参与起草验证方案2)负责验证数据的收集及数据分析3)负责编制验证报告TSY-SCQ-002-014)负责验证资料的管理4)负责验证资料的管理1)负责安排具有资格的操作人员开展验证工作2)负责设备的清洁、安装、生产等工作并提供原始记录唐淑玲3)负责向验证管理小组及时报告验证中出现的4)协助验证协调人完成验证报告负责验证现场执行的监控车间操作人员负责按照草案设计的要求执行验戴学慧批记录中完成制剂车间质量保证(QA)员员2.概述GMP要认真按清洁规程，对和交叉污染，有效地保证药品质量。设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不环境污染物质、水冲洗残留物及设备运行过程中释放出的异物。为正确评估清洗程度的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。3.颗粒剂生产设备颗粒剂生产设备清单第3页共30页TSY-SCQ-002-01序号设备编码设备名称1YDLCJSP-5-0012YDLCJSP-5-0023YDLCJSP-5-004YK-160摇摆式制粒机4YDLCJSP-5-005YKA制粒机5YDLCJSP-5-007PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机6YDLCJSP-5-008PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机7YDLCJSP-5-009PGL-40C喷雾干燥制粒机8YDLCJSP-5-011JPH-4M3三偏心混合机9YDLCJSP-5-012JSH三维运动混合机YDLCJSP-5-013DXDK40Ⅱ颗粒包装机YDLCJSP-5-016JTF固定提升转料机YDLCJSP-5-017YDLCJSP-5-018YDLCJSP-5-019YDLCJSP-5-020CYDLCJSP-5-029DPL能制粒机新增YDLCJSP-5-030DPL能制粒机新增YDLCJSP-5-031DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增YDLCJSP-5-032DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增YDLCJSP-5-033DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增TSY-SCQ-002-01YDLCJSP-5-034DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增YDLCJSP-5-035DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增YDLCJSP-5-036DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机新增YDLCJSP-5-038新增本次验证设备及与产品接触面积序号序号设备编码设备名称01YDLCJSP-5-00240B吸尘粉碎机组02YDLCJSP-5-007PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机03YDLCJSP-5-011JPH-4M3三偏心混合机04YDLCJSP-5-013DXDK40Ⅱ颗粒包装机05YDLCJSP-5-029DPL-300多功能制粒机06YDLCJSP-5-031DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机07YDLCJSP-5-038S49-120型三元旋振筛与产品接触面积总和(cm2)与产品接触面积(cm2)2210006860022500005712804.验证周期为了验证清洁方法的稳定性和可靠性，三批生产后，分别进行清洁验证。5.清洁验证准备工作仪表、计量器具等应校验合格，仪器、设备等应建立相应的操作、维护保养规程，对清洁验证的样品应建立相应的检验操作规程。本次清洁验证中所使用设备的确认第5页共30页TSY-SCQ-002-01情况及QC检验过程中所使用的仪器、设备、仪表、计量器具等确认或校验情况见设备清洁规程及文件编号序号序号文件名称文件编码1粉碎机组清洁规程SOP-SCKQ-002-002XZS800-3旋涡振动式筛分机清洁规程SOP-SCKQ-009-003DXDK40II型自动颗粒包装机清洁规程SOP-SCKQ-010-004PGL-120喷雾制粒机清洁规程SOP-SCKQ-014-005JPH-4M3三偏心混合机清洁规程SOP-SCKQ-015-006DPL-300喷雾干燥制粒机清洁操作规程SOP-SCKQ-017-007DXDK40Ⅵ颗粒包装机清洁规程SOP-SCKQ-018-00清洁介质及用品清洁介质：饮用水、纯化水、压缩空气、75%乙醇清洁用品：清洁布、一次性清洁布清洁方式及取样部位要求清洗设备，根据目测确定清洁的程序，直至清洁完成。清洁后，进行物理外观检查，在其最难清洁部位取样进行微生物残留检测、残留物限度检测。设备关键部位清洁部位及取样方法最难清洁部位最难清洁部位取样点编号取样面积取样方法设备名称序号TSY-SCQ-002-01喷雾干燥制粒机液罐混合机动颗粒包装机制粒机加料斗上表面加料斗下表面齿轮盘内表面出料口内表面底板筛孔表面上盖内表面容器室内表面密封圈内表面容器内表面硅胶管混合仓内壁出料口内表面加料口边缘料斗内壁量怀内壁料盘内壁制袋导槽内壁底板筛孔表面上盖内表面容器室内表面1-12-12-22-32-42-52-62-73-13-23-34-14-24-34-45-15-25-35cm25cm25cm25cm25cm225cm25cm25cm225cm2——————5cm225cm25cm25cm25cm25cm25cm225cm25cm2擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法淋洗水淋洗水淋洗水淋洗水擦拭法淋洗水擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法第7页共30页TSY-SCQ-002-01DXDKDXDK40Ⅵ自动颗粒包装机旋振筛密封圈内表面料斗内壁量怀内壁料盘内壁制袋导槽内壁上盖内表面筛盘出料口内表面擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法擦拭法5cm225cm225cm225cm25cm225cm225cm25cm25-46-26-36-47-27-36.验证项目及合格标准物理外观检查每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁标准操作规程进行清洁，目测。取样：清洁结束后，在设备的关键部位用含乙醇的白洁净布擦拭取样.检验方法：目视检查法。可接受标准：目视检查设备表面应干净、无可见污物、无残留药粉，无可见污迹，擦拭后的白洁净布应无可见污迹及残留物痕迹，表面见本色。微生物限度检查最洁部位等处用TOC棉签擦拭取样。可接受标准TSY-SCQ-002-01最终冲洗水取样：≤25CFU/ml。残留物限度检查取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样；清洁结束后，用纯化水最终洗出液取样。照产品为寒喘祖帕颗粒。残留物限度标准残留物限度检测标准制定的原则有二个：浓度限度(10mg/kg，即10ppm)和生物活性限度(最低日治疗剂量的1/1000)，选择最严格的标准作为清洁验证合格残留物浓度限度一般水溶性较好，易于清洁的，可取淋洗水样品进行测定，残留物限度为小于10ppm。用TOC棉签取样的样品以残留物最大浓度限度10×10-6(10ppm)计算，则公式为：第9页共30页TSY-SCQ-002-01F为安全因子(一般为10)=25cm2生物活性限度(最低日治疗剂量的1/1000)最小日治疗剂量计算公式MTDD=每次给药片数×每片有效成分含量×每日最少给药次数最低日治疗剂量(MTDD)的1/1000百百癣夏塔热片每袋含甘草酸(CHO)不得少于40mg；426216注40mg/袋×2袋/天×1/1000=80ug单位面积残留物限度计算公式：Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/SA×1000(ug/cm2)=MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000(ug/cm2)其中：MTDD(mg)为最低日剂量；B(kg)为最小生产批量；Uw(g)单个制剂质量；SA(cm2)为设备内表面积TSY-SCQ-002-01最终，单位面积残留物限度计算结果：dwdA=cm2=275ug/25cm2根据上述两个结果，选择结果最严格的一项本次清洁验证残留物限度标准为浓度限度(10mg/kg，即10ppm)，擦拭法残留7.取样程序和取样方法取样程序生产人员清洁结束后，通知取样人员取样。取样应在清洁完成2小时内取样。取样时，取样人员首先对生产设备进行目检，可接受标准为：目视无可见残留，表明见设备本色。目检合格后方可取样。取样时先进行微生物残留取样，再进行化取样方法微生物残留检测样品取样接触法取样取样表面完全接触，5s~10s后，移开接触碟，立即盖上平皿并做好标识。取样完毕，用一次性清洁布蘸75%的乙醇擦拭被取样点表面。擦拭法取样若取样点位置凸凹不平或者面积小于25cm2，可使用取样棉签擦拭法取样，取第11页共30页TSY-SCQ-002-01样完毕，用一次性清洁布蘸75%的乙醇擦拭被取样点表面。残留物限度检测取样TOC，在杯壁上挤TOC方向进行第二次擦拭。擦拭完取样面积：取样表面积不小于25cm2图一图二TOC棉签取样方法回收率试验取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。可接受标准：平均回收率一般不低于70％，多次取样回收率的相对标准偏差应不设备和物料TSY-SCQ-002-01物料：用于TOC检查的蔗糖标准溶液；清洁剂用75％乙醇溶液；产品中残留成分残留物成分限度取样方法TOCTOC25cm2的区域，置100mlTOC溶液分别进样测定。按下式计算回收率：回收率=(T?K)/C×100%T：取样回收率样品溶液测量值；K：取样回收率空白样品溶液测量值；C:100ml取样回收率样品溶液的理论值。8.样品处理微生物残留检测样品：取样人员将取样后的接触碟交给QC实验室微生物检测员进9.清洁规程适用性和清洁设备储存有效期的验证第13页共30页TSY-SCQ-002-01规程设备的清洁，是否能达到预期的清洁效果。设备的清洁有效期测，溶液剂(外用)和散剂的专用设备因为年度生产批量较少，所以不考察清洁储存有效期，生产设备使用前进行清洁。10.方案的执行质量管理部组织清洁验证相关部门进行清洁验证方案的培训并记录。记录填写要求所有清洁验证取样记录、检验结果应记录在批准过的方案和相应的记录表格内。记录、数据的填写、计算应有审核并签字。QA应该检查清洁验证数据记录是否完整，是否符合规定。在验证过程中应严格按照本方案规定的内容进行，在执行本方案的过程中发生任何起偏差的原因。实施责任人应保证结论正确无误。验证工作组应对本系统中所有偏方案改变的控制程序目的不一致，需要对原批准方案进行改变，执行部门应按照公司文件修订标准流程进行修订。11.验证的结果评价及建议TSY-SCQ-002-01验证工作领导小组对验证结果进行综合评价，做出验证结论。对验证结果的评审应包括验证实施过程中对验证方案有无修改，修改原因、依据以及是否经过批准；步12.验证文件归档验证工作结束后10天内，验证小组将整套验证文件交质量管理部验证管理员13.附表附表1：厂房与公用设施验证的确认和检查情况表附表2：空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情况表表表附表7：清洁设备储存有效期确认记录表第15页共30页TSY-SCQ-002-01厂房与公用设施验证的确认和检查情况表接接受标准检查结果没有特殊情况，能保证在验证期间正常供应合格□不合格□厂房设施完整、整洁、无裂缝合格□不合格□符合规定□不符合规定□日期年月日日期年月日检查内容水、电、汽车间厂房结论检查人复核人空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情况表设备完好，能正常运行□是否在验证有效期内是□否□下次验证时间年检查项目空气净化系统最后一次验证时间年检查结果合格□第16页共30页TSY-SCQ-002-01设备不完好，不能正常运行设备不完好，不能正常运行□设备完好，能正常运行□设备不完好，不能正常运行□不符合规定□期期月年纯化水系统月结论检查人复核人月年是□否□月符合规定□不合格□合格□不合格□日日年月年月检验仪器检查情况表设备完好，能正常运行□设备不完好，不能正常运行最后一次验证/校验时间年月是否在验证/校验有效期内是□否□BSA224S-CW检查结果合格□不合格□仪器名称安装地点天平室第17页共30页TSY-SCQ-002-01仪器名称霉菌培养箱生化培养箱生化培养箱MJ-150ASPX-250LRH-150B安装地点微生物室微生物室微生物室最后一次验证/校验时间年月年月年月是否在验证/校验有效期内是□否□是□否□是□否□□设备完好，能正常运行□设备不完好，不能正常运行□设备完好，能正常运行□设备不完好，不能正常运行□设备完好，能正常运行□设备不完好，不能正常运行□检查结果合格□不合格□合格□不合格□合格□不合格□第18页共30页TSY-SCQ-002-01仪器名称灭菌锅超声仪总有机碳分析仪结论LDZX-35BIAS7240ADTOC900PORTABLE安装地点微生物室精密仪器室(3)精密仪器室(3)最后一次验证/校验时间年月————符合规定□是否在验证/校验有效期内是□否□————设备完好，能正常运行□设备不完好，不能正常运行□设备完好，能正常运行□设备不完好，不能正常运行□设备完好，能正常运行□设备不完好，不能正常运行□不符合规定□检查结果合格□不合格□合格□不合格□合格□不合格□第19页共30页TSY-SCQ-002-01最最后一次是否在验证/仪器名称型号安装地点验证/校验时校验有效期目前状态检查结果检查人日期年月日复核人日期年月日第20页共30页TSY-SCQ-002-01清洁设备目测检查记录表设备名称产品名称批号清洁项目物理外观检查结论检查人取样位置设备编码规格清洁日期年检查方法标准目测1、最终淋/冲洗时水流均匀分布目测于设备表面。目测2、外观无污渍和可见异物。目测3、用白色绸布擦拭最难清洁点表目测面，白色绸布不变色符合规定□不符合规定□日期年月月日检查结果合格□合格□合格□合格□合格□不合格□不合格□不合格□不合格□不合格□日第21页共30页TSY-SCQ-002-01年年月日复核人第22页共30页TSY-SCQ-002-01残留物限度检查记录表设备名称设备编码产品名称规格批号清洁日期年月日取样部位测得量空白值结果