新药设计与开发期末考试答案及评分参考

新药设计与开发期末考试答案及评分参考新药设计与开发期末考试答案及评分参考一、名词解释（每题2分，共20分）1.存在于细胞膜表面或细胞内，识别并专一性与特定配体结合，而产生特定生物学效应的大分子物质。2.由国际命名委员会制定的可以在世界范围内使用而不受限制的药物命名体系，其名称能够体现药物活性的药理学特性。3.指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物，但存在着活性不高、毒副作用过强等缺点的物质，需要进一步修饰和改造成为临床使用的药物。4.生物体由不同种类的活细胞分工组合而成，细胞之间需要保持联系，把存在于人体内部并起调节机体、维持生命协调运作的物质称为内源活性物质。5.具有相同数目的原子数和电子且电子的排列状况相同的分子、原子或基团，它们往往具有相近的性质。凡是具有相似的物理、化学特征并能产生广泛相似的生物活性的基团或分子均可称为生物电子等排体。6.前药是一类体外活性小或者无活性，在体内进过酶或非酶作用而释放出生物活性物质而发挥药理作用的化合物，该设计原理着重于改善药物的药动学性质，借助于体内酶对其分解作用而释放母体化合物而发挥作用。7.软药是一类本身具有治疗活性的化学实体，在体内完成治疗作用后按照预定的代谢途径和可控的代谢速率经一步简单的反应转变为无活性或无毒性的化合物。8.能与受体特异性结合的生物活性物质，包括信号转导分子和药物。9.能被受体所识别，与受体识别、结合起关键作用的药物分子的分子片段及三维空间位置的排布。10.存在于细胞膜上的对离子的渗透具有高度选择性的孔道通路，它是神经元、肌肉细胞等可兴奋膜上的一类有跨膜结构的特殊性的亲水性大分子蛋白质。二填空题（每题1分，共20分）1.酶受体离子通道核酸（其中任意一个为多糖也对）2.代表性随机性重复性合理性3.药效基团药动基团毒性基团4.细胞间信号转导分子（或第一信使）细胞内信号转导分子（或第二信使）5.占领学说诱导契合学说占领活化学说6.同系物变换环结构的改变不饱和基团的引入空间效应基团的引入三简答题（每题6分，共30分）1.答：主要有三大部分：（1）药学研究：包括a药物化学领域研究、b制剂学研究、c质量标准研究。（2分）（2）药理研究：包括a主要药效学研究，其中包括复方药效学在内；b药动学，新药对人体主要器官系统的影响。（2分）（3）临床前毒理学研究：包括a急性毒性及亚急性毒性研究；b慢性毒性研究；c局部毒性研究；d特殊毒性研究。（2分）2.答：靶标，又称靶点，是一种存在于人体组织器官上，或细胞膜及胞内上，能够特异性识别药物、激素等并发生特定生物学效应的位点或大分子结构，广义上说，它包括受体、酶、离子通道、核酸及多糖等。（2分）应有针对性的根据疾病的类型及作用部位来筛选靶标。寻找并确认靶标的方法主要依赖于生物技术手段：方法1基因重组、基因敲除法，即利用基因重组技术建立转基因动物模型，或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关的靶标；（2分）方法2利用反义核甘酸技术，通过抑制特定的信使RNA,对其蛋白质的翻译来确认新的靶标。（2分）3.答：常见的有三种命名体系（1）化学名由国际纯粹化学联合会和应用化学联合会、国际生化联合会等机构制定，其特点是a冗长，不容易掌握和记忆；b名称与药理活性毫无关联。（2分）（2）国际非专有名由国际命名委员会制定，其特点为：a可以在世界范围内使用不受限制；13名称体现了药物活性成分的药理学特性；c易于被医学、药学专业人员理解和记忆。（2分）（3）商品名由药品制造企业所选定，并在国家商标局或专利局注册，受到法律保护，批准上市后的药物名称常用于医师或药师的处方中，其特点是：a受国家法律保护；b企业可以用此来保护自己的市场地位和品牌优势。（2分）4.答：（1）快速经济：受体可以从器官组织中分离出来，作为体外模型，在试管中即可完成整个研究过程。在受体与配基作用达到平衡的时间一般小于1.5h,几十种受体同时试验，每天可筛选药物达上百种。（2分）（2）可及早筛除选择性差的药物：如果某化合物能同时与多种受体作用，即可判定其选择性差，产生副作用的几率很大。（2分）（3）弥补动物试验的不足。药物进入动物体内往往大部分被分解、转化。而用受体直接试验，避免了作用前分解。（1分）（4）有利于构-效关系的研究。（1分）5.答：（1）拼合原理，其含义为将两种药物的药效基团拼合在一个分子中或者将两者的药效结构单元通过共价键融合到一个分子中，使形成的药物或兼有两者的药理活性，强化药理作用；或减少毒副作用；或者取长补短、发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。（2分）（2）拼合操作的方式有a通过中间分子的连接，Dl-Cn-D2,此方式可以用连接基团调节2分子药物的空间距离；b直接连接；c重叠连接，往往采用头尾式的连接。（2分）（3）拼合设计挛药的例子：贝诺酯的合成：将阿司匹林和对乙酰氨基酚的拼合：00H0+03000CH30CH33H0阿司匹林和对乙酰氨基酚都为解热镇痛药，拼合后能够协同发挥作用；阿司匹林的侵基对胃粘膜有刺激作用，长期服用易引起胃溃疡，对乙酰氨基酚分子中的酚羟基易导致肾毒性，因此，将两者的埃基和酚羟基缩合为酯，毒副作用减小。（2分）注：举其它例子只要合理即可。如舒它西林的设计：将氨节西林和舒巴坦进行拼合氨节西林，是一种内酰胺类抗生素，分子中的内酰胺环易被细菌分泌产生的酶开环而失活，失去抗菌能力，将有抑制B-内酰胺酶活性的舒巴坦与氨节西林拼合，有效防止氨节西林开环失活，其木身也是一种抗菌药物，协同发挥抗菌作用。四、论述题（每题10分，共30分）1.答：（1）经验积累：《神农百草经》、《本草纲目》是我国古代有志于药物学探索和研究的人民通过亲身的尝试和对病人的使用效果的记录和总结，其发现新药的方法是对自己和他人经验积累总结。（1分）（2）偶然发现：1921年，弗莱明发现青霉素。（1分）（3）活性筛选：采用现代科技手段，结合药物化学和生物学知识，有目的的筛选各种来源得到的化合物，筛选方法有定向筛选和综合性筛选。（2分）（4）天然物质中提取：运用天然药物化学的方法，从动物、植物、矿物中分离提取各种单一组分，鉴定其化学结构并做药理学实验。如从大黄中提取各种蕙醍类化合物。（1分）（5）化学合成：人工合成各种化合物，最常用的是“定向化学合成法”，它以其他途径发现的新化学实体分子作为先导化合物，合成其结构类似物，或对其进行修饰改造。例如，由1962年发现的蔡嚏酸进过一系列改造合成了毗哌酸、氟哌酸（诺氟沙星）、环丙沙星、氧氟沙星等抗菌性能更好的药物。（2分）（6）老药新用：往往是临床医生发现，如阿司匹林，新发现其有抗血栓功能，开发为抗脑血栓肠溶片。（1分）（7）副作用转换：研究某一病症的副作用，可能恰为其它病症的治疗作用。例如：长春花碱治疗肿瘤过程中发现导致白细胞减少，该副作用可开发为抗白血病药。（1分）（8）代谢启迪：药物经吸收后，一部分以原型排除，一部分转变为其它物质，其代谢中间产物有可能有生物活性。（1分）2.答：临床研究阶段分为四期进行I期临床：在健康志愿者进行试验，取20'100例，用药1个月，主考察药动学、人体生物利用度、耐受量及ADME规范等，主要目的是验证其安全性。（2分）II期临床：转为在患者身上试验，主要研究内容为对何种疾病有效、有效剂量范围、最佳给药途径及方案。试验应符合四性原则，即“代表性、重复性、随机性和合理性”。对技术上的要求为：a对照实验分测试组和对照组；b双盲法随机分组测试；c对药效的评价按“四级评定法”计算；d要求有病例观察表、化验结果等完整详细的原始记录。（3分）HI期临床：是扩大了的II期临床，按照II期临床的试验方法、要求和标准继续完成300例病人的试验测试，主要考察有效性和安全性（2分）。IV期临床：药物上市后的临床试验，又称“上市后的监察”，内容包括a扩大临床试验；b特殊对象（小孩、孕妇等）的临床试验；c补充临床试验；d不良反应考察等。主要目的是考察大量人群长期应用后的不良反应，剂量和给药方案的修正。（3分）3.答：（1）前药是一类体外活性小或者无活性，在体内进过酶或非酶作用而释放出生物活性物质而发挥药理作用的化合物，该设计原理看重于改善药物的药动学性质，借助于体内酶对其分解作用而释放母体化合物而发挥作用。（3分）（2）按发挥作用的过程，前药分两种类型。一种称为生物前体，即未经修饰的原始分子借助生物转化才显药理作用的化合物。如白浪多息经体内转化后成为磺胺类药物。另一种称为载体前药，是指本身具有药理活性的分子，经过结果修饰成为连有载体基团的药物，前药=原药+载体或片断或基团。（3分）（3）制备：a以酯键连接母药与载体制备酯类前药。如果母药中含有羟基或以基等基团，可成酯。含羟基母药可与以酸类化合物或酰氯类化合物或环状酸酎反应，如甲飒霉素与甘氨酸反应制备了甲砚霉素甘氨酸酯增加了水溶性、保