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文档简介

非线性药代动力学--概况在目前临床使用的药物中,绝大多数药物在体内的动力学过程属于线性药物动力学(linearpharmacokinetics)。这类药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性(doseindependent);表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。一级动力学消除时量曲线一级消除动力学特点:血中药物消除速率与血药浓度成正比,属定比消除;有固定半衰期(t1/2),与浓度无关;

如浓度用对数表示则时量曲线为直线;绝大多数药物在临床常用剂量或略高于常用量时,都按一级动力学消除。非线性动力学(nonlinearpharmacokinetics)但临床上某些药物存在非线性的吸收或分布(如抗坏血酸,甲氧萘丙酸等);还有一些药物以非线性的方式从体内消除,过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性;其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性;所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性(dosedependent);此时药物的消除呈现非一级过程,一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数;AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化;上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学(nonlinearpharmacokinetics)。

非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物(如苯妥英等)来说意义非常重大。了解它们的药动学特征,有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。目前新药的药动学研究中规定,必须对药动学性质进行研究,即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化,有时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性质。非线性动力学(nonlinearpharmacokinetics)出现非线性动力学情况与生物转化有关的可饱和酶代谢过程;与吸收、排泄有关的可饱和载体过程;与分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程;代谢产物抑制及酶诱导等特殊过程。其中①和②的过程符合米氏动力学,称为米氏非线性动力学。非线性动力学特点药物消除不呈现一级动力学特征,即消除非线性;剂量增加时,半衰期延长;AUC和平均稳态血药浓度(C

ss,av)与剂量(D)不成正比;可能存在竞争酶或载体系统,影响动力学过程;药物与代谢产物的组成比例可能随剂量变化.非线性动力学概念:在低浓度或低剂量时,按一级动力学消除,达到一定高浓度或剂量时,因消除能力饱和,单位时间内消除的药物量将不再改变,按零级动力学消除;Eg.苯妥英,水杨酸,乙醇可用米-曼(Michaelis-Menten)方程式来表述非线性药物动力学的表达方法药物的生物转化,肾小管主动分泌及胆汁的分泌,通常需要酶或载体系统参与,这些系统相对于底物有较高的专属性,且能力有一定的限度,即具有饱和性,通常这些饱和过程的动力学可以用Michaelis-Menten米氏方程来表征。Km:米氏常数,是在50%最大消除速率时的药物浓度,单位为浓度。0.5Vm=VmC/(km+c)C:药物浓度Vmax:最大消除速度,单位为浓度×时间-1当剂量或浓度较低时,即C<<Km时,此时米氏方程分母中的C可以忽略不计,此时方程可以简化为此时相当于一级过程。低浓度时:logC-t为一直线。

第一种情况:此时消除速率常数为也就是说,低剂量(浓度)时,消除速率与浓度成正比,半衰期与浓度(剂量)无关,故此时血药浓度时程服从一级动力学。第一种情况:当剂量或浓度较高时,即C>>Km时,此时米氏方程分母中的Km可以忽略不计,此时方程可以简化为此时相当于零级过程,高浓度时logC几乎不随t变化,即t1/2随C0而递增;原因是酶的作用出现饱和,此时t1/2与初浓度成正比关系t1/2=C0/(2Vm)第二种情况:当剂量或浓度适中时,则米氏方程不变此时药物在体内的消除呈现为混合型。LogC-t为一曲线。

第三种情况:例如:某药物Km=10μg/ml,Vm=2μg/ml·h血药浓度(μg/ml)消除速度μg/ml·h-1

消除速度/血药浓度h-110001.980.001989001.9780.002198001.9750.002474001.9510.004881001.8180.01818101.000.10010.18180.18180.10.01980.19800.010.0019980.19980.0010.00019990.19998动力学特征总结:根据上述三种情况,可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下:1.高浓度时为零级过程。2.低浓度时为近似的一级过程。3.消除速率和半衰期不再为常数,而与初浓度C0有关。4.AUC与剂量不成比例。5.Css与剂量也不成比例。»«药动学参数的变化:半衰期T1/2:半衰期T1/2:AUC的变化:AUC的变化:当剂量小至使初始浓度的一半远远低于Km时,AUC与给药剂量成正比;当大剂量时,AUC与剂量的平方成正比,只要稍许增大剂量,将会导致AUC明显的增加。Css的变化:识别方法:先用3个剂量(高、中、低)iv给予后,观察c-t曲线特征,如为A或A+B特征则为非线性,若仅为B特征,则为线性。IV给药,高中低大小不同的剂量,获得C-t数据,将每个C/D,这个比值-t作图,若明显不重叠,则存在非线性,若重叠,则为线性。AB药动学参数变化:剂量改变不引起半衰期、清除率的变化,则为线性。若因剂量变化而发生改变,则为非线性。Css/D与AUC/D若不同剂量曲线可重叠,为线性,若不重叠为非线性。识别方法:线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系米氏参数的估算(Km,Vm):分段回归法;双倒数法;差商-几何数值法;根据不同剂量给药的D值与相应的Css计算法。分段回归法:双倒数法:差商-几何均值法:根据不同给药剂量D与相应Css计算参数根据不同给药剂量D与相应Css计算参数例题某癫痫

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