循证医学教学课件：药物不良反应证据的严格评价

药物不良反应的循证分析与评价彭春艳鼓楼医院消化科主要内容药物不良反应概念药物不良反应病因的循证诊断与处理药物不良反应的证据评价药物不良反应的监测药物不良反应概述药物副作用：正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应（例如阿托品）药物不良事件（ADE）：治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，但该事件并非一定与用药有因果关系药物不良反应（ADR）：有因果关系的。AEADEADR用药期间因果关系药物不良反应一般指合格药物在正常的用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应副作用毒性反应、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌、致突变反应和依赖性等不包括药物滥用和治疗错误药物不良反应举例：反应停事件1956年上市，1960年首次报告妇女受孕后3-5周时服用该药可引起婴儿“海豹肢畸形”被反应停夺去胳膊的孩子们药物不良反应的研究也是病因学因果关系的研究药物不良反应研究方法“病因研究三步曲”描述性研究：为病因提供线索分析性研究(含病例对照研究与队列研究）：进一步明确病因干预性研究：干预后发病率下降，反过来证明病因根据临床发现现象提出病因假说1961年德国,首先报道海豹肢畸形胎儿排除遗传---有人研究了34个家系病毒,孕期X线,清洁剂,避孕药

目标集中于孕期服用反应停描述性研究

反应停销售量与短肢畸形数的关系

国家反应停销售量(公斤)短肢畸形病例数

奥地利2078比利时25826英国5769349荷兰14025挪威6011葡萄牙372瑞士1136前西德300995000美国257

分析性研究(病例对照研究）

母亲孕期服用反应停与子代海豹肢畸形的关系

服用反应停

病例组对照组合计

有

12 2 14

无

188 298 486

合计

200300 500

X2=12.54,df=1,p<0.01,OR=9.5分析性研究(队列研究）

孕妇服反应停与海豹肢畸形的关系

海豹肢畸形

＋

－

合计

服反应停组

101424(42％)

未服反应停组

512143421485(0.24%)

合

计

612144821509反应停组致畸发生率＝10/24＝42%

未服反应停组致畸发生率＝51/21485＝0.24%相对危险度RR＝(10/24)∻(51/21485)＝175.95胎儿的海豹肢畸形与孕妇服用反应停显著相关干预性研究

1961年12月停止反应停的市场销售2015105反应停销售1005000195819571959196019611962海豹肢畸形的例数药物不良反应的分类根据不良反应与药物的剂量关系分为：A类不良反应：剂量相关的不良反应（例如抗凝药、苯二氮卓类药物等）B类不良反应：剂量不相关的不良反应（例如青霉素、NASID等）药物不良反应的分类根据发生频率与危害程度分类药物不良反应发生频率十分常见（>10%)常见（1-10%）偶见（0.1%-1%）罕见（0.01%-0.1%）十分罕见（<0.01%)严重度（1级至6级）1级轻度2级中度3级以上重度药物不良反应的诊断方法Karach和Lasagna评价方法因果关系评价：用药和反应出现的时间顺序是否合理反应是否符合该药已知的不良反应类型停药或降低用量，可疑不良反应能否减轻或消失反应症状清除后再次用药是否再次出现同样反应有否其他原因或混杂因素：相关病理状态、合并用药、现用疗法等Karach和Lasagna评价方法肯定：用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药物不良反应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）；很可能：时间顺序合理；该反应与已知的药物不良反应相符合；停药后反应停止；反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果可能：时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其它治疗也可造成这样的结果；条件：时间顺序合理；与已知药物不良反应仅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释；可疑：不符合上述各项标准。表1药物不良反应因果关系判断因果关系判断时相关系明确符合已知ADR存在混杂因素撤药反应再激发反应肯定++-++很可能++-+？可能++±±？怀疑+-±±？不可能--+--计分推算法（即法国的归因系统）

是否不知道记分＊该反应以前是否已有报告＋100＊本ADR是否在使用所疑药物后出现＋2－10＊当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后＋100

不良反应是否改善＊再次服用所疑药物，ADR是否再出现＋2－10＊是否有其他原因（药物之外）引起这种反应－1＋20＊当给安慰剂这种反应是否能再出现－1＋10＊是否测定过血（或其他体液）的药物浓度＋100

是已知的中毒浓度＊当增大药物剂量，反应是否加重＋100

当减少药物剂量，反应是否减轻＊病人以前用过相同或类似的药物＋100

是否也有相似的反应＊该不良反应是否有客观检查，予以确认＋100总分

9分：肯定有关

(defintite)总分5－8分：很可能有关(probabe)总分1－4分：可能有关(possible)总分

0分：可疑

(doubtful)

本法在病例分析时，对时间顺序，是否已有类似反应的资料等基本问题都予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分新药临床试验中药物不良反应处理新药：包括国内外均未生产过的创制药品，以及国外已有生产或仅有资料报道的仿制药品以及由一般药品配制的新组方药品已生产过的药品，凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的亦属新药管理范围新药在动物实验之后和获得“新药证书”之前，必须进行临床试验研究。现在国际通用的临床试验规范为GCP(GoodClinicalPractice)标准新药的临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验,

I期临床试验I期临床试验主要是研究人对新药的耐受性，提出初步的、安全有效的给药方案，以指导下一阶段的临床试验。包括：药物代谢动力学和人体对新药的局部或全身耐受情况。其原则是在最大限度地保持受试者安全的前提下，进行足够的和适当的实验室和体格检查，以取得有关该药的数据。本期试验一般不要求设对照组，但出于某些必要也可设安慰剂对照组。试验样本数一般为10~30例试验对象主要是健康志愿者，也可选择部分病人。II期临床试验II期临床试验是对新药临床评价中最关键的一期试验。试验分为两个阶段。第一阶段先在一个医院少数病人身上试验，第二阶段则在既往经验的基础上扩大试验范围，进行大样本（多发病一般不少于300例，其中主要病种不少于100例）、多中心（3个及以上）的临床试验。本期试验目的是在有对照组的试验条件下，确定新药的临床疗效，包括确定适应症；评价安全性；观察短期不良反应；验证短期应用的最适剂量；确定新药药物代谢动力学和生物利用度参数；适当研究剂量与效应的关系；初步研究可预期的药物相互作用。本期可采用单盲法和双盲法的试验原则，并结合I期临床试验的结果，汇总出正式的临床试验报告，经主管部门批准后即可进行新药的试生产。III期临床试验III期临床试验是新药得到主管部门批准试生产之后进行的扩大的临床试验。其目的是对新药进行社会性考察与评价，重点了解长期和广泛使用后出现的不良反应、药物相互作用、致畸、致突变、致癌作用，并继续考察新药的疗效。试验可采用随机对照法，并应尽可能采用双盲法。试验单位不少于30个，病例数一般不少于2000例，根据需要样本数还可适当扩大。Ⅳ期临床试验Ⅳ期临床试验即上市后临床试验：在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。Ⅳ期临床试验可包括以下内容：

(1)扩大临床试验

(2)特殊对象的临床试验

(3)补充临床试验

(4)不良反应考察药物从研发到上市，大型结局试验临床前研究 临床试验药化学 IND* I期 II期 III期 NDA**IV期寻找 毒理学 国家 健康 病人 比较 注册 大型新的化 疗效研究 福利部门的 志愿者中 研究 研究 评价 结局（发合物 临床前 评价 的疗效 -小规模 -大型

生率/死亡 FDA,EMEA

研究 率）试验

20-50例 50-100例 500-5000例

*研究性新药= **新药申请=

应用于人类 新药上市场

的一种新 申办

化合物

知识水平2-4年2-6月3-6年1-3年药物不良反应证据的评价提出问题：某种药物因素是否造成不良事件查找证据：检索临床研究文献（药物说明书、专著、期刊、数据库）评价证据：真实性重要性与患者的直接相关性（实用性）应用证据后效评价评价病因学研究证据的真实性1、不良反应研究是否采用论证强度高的研究设计方法？2、试验组和对照组不良反应的测量方法是否一致？是否采用盲法？3、观察期是否足够长？结果是否包括全部纳入的病例？4、病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理？5、危险因素（或治疗措施）和疾病（或不良反应）之间有否剂量效应关系？6、病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学的规律？7、病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性？8、病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分？评价病因学研究证据的真实性不良反应研究是否采用论证强度高的研究设计方法？随机对照试验

前瞻性

差++++队列研究

前瞻性

较好+++

病例对照研究

回顾性

好+

设计类型性质可行性论证强度描述性研究前瞻/回顾/断面

好+/－在病因学研究中因果效应时序是否确切？

先因后果时相顺序是判断因果关联基本标准需要严密的动态随访前瞻性随机对照研究及队列研究的结论比较可靠，首先就是其时相关系明确致病因素是否有剂量效应关系？如果药物剂量加大，药物不良反应随之加重停药则不良反应消失再给药物，不良反应又重现直接证明了药物与不良反应之间病因学联系病因学研究是否符合流行病学规律？从群体角度探讨可疑因素与所致疾病的联系随着某种药物在社区中销量的增长，某种疾病发病率与患病率随之增高，或者是相反的趋势，二者密切相关，说明存在着某种病因学关联。在不同研究中病因学结论是否一致？真实的病因学联系一定会在不同的地区、不同单位、不同研究者、和不同设计方式的同类研究中再现，其病因学联系强度大小可能不同，但其趋势应该是一致的。病因学效应的生物学依据是否充分？某种因素致病效应是否通过动物实验、细胞生物学、分子生物学、免疫学、微生物学等基础研究得到证实。上述原则，主要适用于评价有关病因学的群体研究。在评定药物不良反应时，常要求个体化评定药物与不良反应之间的关系，早期诊断，及时的予以合理的治疗。如果临床证据满足上述标准可进一步判断药物与不良反应间因果关系的强度，否则该临床证据的真实性值得怀疑。如果证据来自系统评价，那么还应该评价系统评价真实性的指标。药物不良反应重要性的评价判断证据的重要性是指确定药物与不良反应间联系的强度。根据不同研究设计方案不同的指标，随机对照试验和队列研究为相对危险度（relativerisk；RR），病例一对照研究为相对危险度比值比（oddsratio；OR）。因果联系的强度

相对危险度（RR）：适用于RCT或队列研究

a/a+bRR=RR>3,提示有意义

c/c+d比值比（OR）：适用于病例对照研究（OR>4)

病例组（副作用发生组）的暴露比a/cadOR===

对照组（无副作用发生组）的暴露比b/dbc

因果联系的精确度计算RR或OR的95%可信限范围狭小;不包括1.0，则精确度高，有意义.

RRI(Relativeriskincrease)：相对危险增加率治疗组副作用发生率-对照组副作用发生率

RRI=

治疗组副作用发生率ARI(Absoluteriskincrease)：绝对危险增加率

ARI=治疗组副作用发生率—对照组副作用发生率NNH(Numberneedtoharm)：导致1例副作用的发生需要治疗病人的人数

NNH=1/ARI适用性评价适用性评价应用有关不良反应的研究结果，从四方面进行考虑：

1．文献报告的结果是否适合你治疗的病人例如：20世纪70年代口服避孕药妇女发生血栓性静脉炎的危险性不适用于20世纪90年代的患者，因为目前避孕药的雌激素的剂量已大大的降低了。2．估计治疗的不良反应对你的病人的影响确定你的病人发生不良反应可能性与文献报告病人发生不良反应可能性的比值（F），用文献报告的NNH的结果除以F，即得到你的病人发生不良反应的NNH。使用非甾体类抗炎药，你的病人发生胃肠道出血的可能性是一队列研究中研究对象的4倍，队列研究的NNH为2000，则你的病人的NNH=2000／4=500，即，每治疗500例病人可能有1例发生胃肠道出血。

3．确定你自己病人的要求

对具体病人进行治疗决策时可根据病人意见改变F值，然后将NNH与NNT进行比较。如：使用抗凝剂治疗深部静脉栓塞，如果病人认为发生颅内出血的严重性是发生静脉栓塞的2倍，则F值为2，将文献报告的NNH值除以2得到此患者期望的NNH值；反之，使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗心衰，如果病人认为发生咳嗽的严重性是因心衰而死亡的1％，则F值为0.01，将文献报告的NNH值除以0.01，得到此患者期望的NNH值。一般来说，如果NNH值＜NNT值，则应考虑改变治疗措施。4．选择治疗中更少发生不良反应的方法

即使调整后的NNH＞NNT，治疗措施的不良反应也不是很严重，但如果有不良反应更小的备选措施也应考虑更换以尽可能减少或避免不良反应。例如：高血压患者使用血管紧张素转换酶抑制剂发生咳嗽，可改用无此不良反应的降压药。

药物不良反应的监测