科室会-非阿片类药物控制不佳的慢性疼痛患者解说词版

若思本®透皮贴剂

对非阿片类药物控制不佳的慢性疼痛的持续有效选择纲要慢性非癌性疼痛概述流行病学，影响慢性非癌性疼痛管理临床治疗方法，NSAIDs作用机制NSAIDs治疗慢性疼痛疗效有限NSAIDs临床研究结果，最新指南推荐丁丙诺啡透皮贴剂可以治疗NSAIDs控制不佳的慢性疼痛2010欧洲慢性骨关节炎治疗推荐丁丙诺啡透皮贴剂总结慢性非癌性疼痛概述慢性疼痛ChouR,etal.JPain2009;10:113–130.慢性非癌性疼痛是临床非常常见的症状下腰痛,骨性关节炎,纤维肌痛综合症,头痛慢性非癌性疼痛是造成患者能力丧失的主要原因之一工作能力降低,功能障碍等,严重影响患者生活质量慢性疼痛的患病率BreivikH,etal.EurJPain2006;10:287–333在欧洲,约1/5的成年人患有中到重度的慢性疼痛中位患病时间为7年最常见的疼痛部位是背和关节最常见的病因是关节炎（42%）和椎间盘突出或退变（15%）40％患者的疼痛没有得到充分的治疗64%的患者曾经靠镇痛药不能完全控制疼痛在欧洲,40%的患者对治疗效果不满意慢性疼痛带来的影响1.BreivikH,etal.EurJPain2006;10:287–3332.

Civicsurveyontherespectofunnecessarypainpatients’rightsinEurope2013慢性疼痛会严重影响大多数患者的睡眠、锻炼、行走、做家务和参加社会活动等日常生活1慢性疼痛影响到了约1/4的患者的就业状况1因为慢性疼痛，有21％的患者曾经被诊断患有抑郁症1在整个欧洲范围内，因为慢性疼痛每年会失去近500万个工作日，造成约34亿欧元的损失2

慢性疼痛对日常活动的影响BreivikH,etal.EurJPain2006;10:287–333.这是一项在15个欧洲国家和以色列进行的有关慢性疼痛发病率、疼痛程度、治疗以及慢性疼痛对日常生活影响等方面的大规模电话调查研究丧失能力能力下降慢性非癌性疼痛管理慢性疼痛的管理

消融技术针灸

阻滞A型肉毒毒素

神经电刺激

硬膜外类固醇(有或无局部麻醉药)

鞘内注射的药物治疗

脊柱微创手术

药物治疗

物理或恢复治疗

心理治疗

痛点注射ASA.Anesthesiology2010;112:1-24非甾体抗炎药(NSAIDs)的分类NSAID分类非选择性COX抑制剂

选择性COX-2抑制剂杨宝峰.主编《药理学》人民卫生出版社，2003杨藻晨.主编《药理学和药物治疗学》人民卫生出版社，2000

.塞来昔布罗非昔布双氯芬酸依托度酸吲哚美辛舒林酸托美丁甲氯灭酸的结合碱甲氯芬那酸吡罗西康美洛昔康非诺洛芬氟比洛芬布洛芬酮洛芬萘普生奥沙普秦阿司匹林二氟尼柳三水杨酸胆碱镁双水杨酸酯醋酸灭酸酯类昔康类丙酸水杨酸胆碱镁非甾体抗炎药(NSAIDs)的作用机制NSAIDs共同的作用机制是抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX），干扰体内前列腺素（PG）的生物合成磷脂磷脂酶A2糖皮质激素血小板活化因子（PAF）舒张血管：增加血管通透性；收缩支气管；趋化因子环内过氧化物磷脂酶A2花生四烯酸12-羟二十碳四烯酸（趋化因子）脂氧素白三烯类LTs趋化因子：收缩支气管；增加血管通透性NSAIDs前列腺素合成酶PGI2舒张血管：过敏；抑制血小板聚集PGD2致痉挛PGE2诱发炎症；舒张血管；舒张支气管；发热、致痛；保护胃黏膜PGF2a收缩支气管TXA2血小板聚集；血管收缩12-脂氧酶15-脂氧酶5-脂氧酶血管内衣血小板杨宝峰.主编《药理学》人民卫生出版社，2003杨藻晨.主编《药理学和药物治疗学》人民卫生出版社，2000

.NSAIDs镇痛机制NSAIDs药物的镇痛效果被认为是与下面相关的：

-其镇痛作用部位主要在外周，通过抑制炎症时前列腺素(PG)的合成，

减轻前列腺素(PG)的致痛作用

-

降低PGE和PGF介导的疼痛受体敏感性增加

NSAIDs可以缓解轻度至中度疼痛杨宝峰.主编《药理学》人民卫生出版社，2003杨藻晨.主编《药理学和药物治疗学》人民卫生出版社，2000

.临床用药患者：但是仍有大量的患者疼痛控制不佳图表显示活动引起的疼痛及药物无法缓解疼痛的比例在欧洲16个国家和地区进行的近5万成年人慢性疼痛调查：-80%的慢性疼痛病人经历过由于活动引起疼痛，-正在使用止痛药物治疗的患者中有64％的人报告说他们的药物控制疼痛不足-止痛药物中使用的最多的就是NSAIDs(44%)BreivikH,etal.EurJPain2006;10:287–333.缓解OA慢性疼痛中塞来昔布和部分选择性NSAIDs美洛昔康和依托度酸与非选择性的NSAIDs之间疗效无差异

证据等级:High各种非选择性的NSAIDs之间对缓解OA的症状没有差异

证据等级:HighAHRQ:各类NSAIDs疗效之间的比较ChouR,etal.AHRQComparativeEffectivenessReview.2011Oct.38口服NSAIDs和氨基葡萄糖之间对缓解疼痛和恢复功能没有明显的差异；.从更高质量的系统回顾分析可以看到，氨基葡萄糖比安慰剂在疼痛和关节间隙变窄改善上有统计学意义而无临床显著受益

证据等级:High软骨素和口服NSAIDs之间对缓解疼痛和恢复功能没有明显的差别.

证据等级:LowAHRQ:口服NSAIDs和其他药物疗效之间的比较ChouR,etal.AHRQComparativeEffectivenessReview.2011Oct.38NSAIDs治疗OA的脱失率高ScholesD,etal.JRheumatol1995;22:708–12.肠溶阿司匹林布洛芬萘普生吡罗昔康百分比％图表显示四个口服非甾体抗炎药治疗OA的12个月期间的持续用药率月一项回顾性队列研究：1405名在健康维护组织(HMO)里面登记的45岁以上的OA患者，接受四种NSAIDs之一的新开处方，连续观察12个月NSAIDs加速OA中关节软骨的退变RossA,etal.JournalofProlotherapy.2010;(2)1:305-322.外伤

基质合成增加使用NSAIDS组织修复被抑制蛋白多糖合成下降＋结构改变对关节软骨的压力关节软骨破坏软骨细胞受刺激正常关节组织修复关节炎关节Figure.非甾体抗炎药加快骨关节炎的发病机制.非甾体抗炎药的使用抑制人体的修复过程，降低蛋白多糖和细胞外基质的内容和功能，最终导致关节软骨的破坏NSAIDs的疗效主要是来源于急性疼痛的研究结果，是否在慢性疼痛条件下同样有效目前还有争议1很多慢性疼痛例如类风湿性关节炎(RA),NSAIDs被列为主要的治疗药物之一，但是临床上治疗效果并不敏感，究其原因是这些疾病的疼痛不仅仅是炎症引起的那么简单2NSAIDs治疗慢性非癌性疼痛疗效有限1.Ong,etal.ClinicalMedicine&Research,2007;5,1:19-342.WhittleSL,etal.TheCochraneLibrary2011,Issue11:1-62对于骨性关节炎(OA)，NSAIDs会加速OA的进程、可能会对关节软骨有毒性以及NSAIDs对骨骼愈合具有负面影响1从2000年以来，越来越多的阿片类药物被用来治疗慢性非癌性疼痛，每年的市场增长率超过25％2

NSAIDs治疗慢性非癌性疼痛疗效有限1.CepedaMS,etal.TheCochraneLibrary2009,Issue1:1-332.DeshpandeA,etal.TheCochraneLibrary2010,Issue5:1-34近年来各种治疗指南对于NSAIDs治疗慢性疼痛形成了共识：

最短的用药时间、最低的有效剂量，避免长期使用1-4NSAIDs治疗慢性疼痛临床使用建议1.Bijlsmaetal.Lancet2011;377:2115-262.Ong,etal.ClinicalMedicine&Research,2007;5,1:19-343.

ZhangW,etal.AnnRheumDis2007;66:377–88.4.ZhangW,etal.OsteoarthritisCartilage2008;16:137–62.

丁丙诺啡透皮贴剂可以治疗NSAIDs控制不佳的慢性疼痛若思本®-简单独特的设计若思本®(丁丙诺啡透皮贴剂)的横断面（非按比例）

1.肤色网状聚酯表层2.粘胶层无活性药物3.分隔薄膜4.含丁丙诺啡的粘胶层5.防粘垫片（用前揭下）若思本®-简单方便的使用敷贴在上臂外侧，胸壁上部，上背部和胸侧皮肤应平整、无毛或几乎无毛用剪刀修剪毛发用清水清洁敷贴处皮肤贴敷7天7种可能的剂量组合最大剂量是40mg（40µg/h）一次最多2片敷贴Norspan®TransdermalPatchProductMonograph.MundipharmaPteLtd.December2009.若思本®-简单的剂量组合1.FilitzJ,etal.EurJPain2006;10:743–748.2.Norspan®TransdermalPatchProductMonograph.MundipharmaPteLtd.December2009.3.PloskerGL,etal.Drugs2011;71(18):2491-25094.EltahtawyA,etal.JClinPharmacol2001;41:1027.Abstract56.肾功能不全患者不需调整剂量1轻到中度肝功能不全患者不需调整剂量2老年患者无需调整剂量3不同年龄、性别不需调整剂量4若思本®-简单的剂量调整KapilPR,etal.JPainSymptomMange.2012Sep.[Epubaheadofprint]若思本®-持续7天稳定释放丁丙诺啡若思本®10mcg/hr1贴若思本®10mcg/hr2贴若思本®10mcg/hr3贴去除若思本®浓度(pg/mL)使用后时间（小时）丁丙诺啡平均血浆浓度随时间变化曲线，36名受试者中的10人完成了3个连续7天的丁丙诺啡透皮吸收系统（BTDs）。本图为每7天的周期内，丁丙诺啡的叠加平均血浆浓度。试验证明，若思本持续7天稳定释放丁丙诺啡；连续使用，各周药代动力学表现相似。TawilNA,etal.EurJClinPharmacol(2013)69:143–149若思本®-持续7天稳定释放丁丙诺啡这是一个针对健康人群的多剂量、开放、平行对照研究。按年龄分为两组（中年组，50-60岁；老年组≥75岁），每组37人。pg/mL两组丁丙诺啡平均血浆浓度均数+/-标准差均数老年组中年组小时稳态时，老年人组和中年组的血药浓度-时间曲线下面积(AUCtau)相似。1.KarlssonMetal,ClinTher2009;31:503–513.2.SpykerDA,etal.Anaesthesiology2001;95:AbstractA-826.3.PloskerGL,etal.Drugs2011;71(18):2491-2509骨关节炎疼痛1慢性下腰痛2慢性非癌性疼痛3若思本®

-有效治疗慢性疼痛研究证明，若思本®可有效治疗骨关节炎疼痛PloskerGL,etal.Drugs2011:71(18):2491-2509临床研究（试验设计）治疗（病人数）基线、研究期间以及研究终点的平均评分NRS-11a（基线/评估期）bNRS-11日间活动评分（评估期）b过去几周疼痛导致夜间觉醒（评估期）bWOMACaOA评分（基线/评估期）b疼痛缓解至少评价为“好”的患者比例（评估期）[%]PGICa（评估期）bBreiviketal(双盲、安慰剂对照)【6个月】丁丙诺啡透皮贴剂5-20ug/h(100)安慰剂（99）3.9*（↓0.9与基线相比）4.4（↓0.5与基线相比）2.082.2810.8/7.5(疼痛评分)d10.6/8.3(疼痛评分)d2.9*3.4

*Conaghanetal.(开放、非劣对照)【22周】丁丙诺啡透皮贴剂5-25ug/h+口服扑热息痛一日四次(61)氨酚待因复方片16mg/1g-60mg/1g口服一日四次（56）7.0/3.0d7.0/3.0d174.2/130.9(VAS总分)184.1/141.2(VAS总分)Jamesetal.(双盲、等效性研究)【7周】丁丙诺啡透皮贴剂5-20ug/h(51)丁丙诺啡透舌下含服600-1200ug/dh(51)5.7-6.4f/3.0-3.4f5.9-6.8f/3.1-3.3f2.7（↓1.33与基线相比）2.5（↓1.37与基线相比）54.9/37.4(总分)g53.2/37.6(总分)g≥70≥70Karlssonetal(开放、非劣对照)【12周】丁丙诺啡透皮贴剂5-20ug/h(69)曲马多缓释片150-400mg/dh(65)6.16/3.92d6.21/4.10d↓2与基线相比↓2与基线相比64.7*53.2*Muneraetal.(双盲、安慰剂对照)【5周】丁丙诺啡透皮贴剂5-20ug/h(149)安慰剂（162）8.2/6.28.1/6.744*d32da.NRS-11，数字模拟评分法;WOMAC，西安大略麦马斯特大学骨性关节炎指数可视化量表；PGIC，患者整体改善印象评估；b.评分降低提示结果有所好转（如疼痛减轻）d.主要研究终点e.丁丙诺啡25ug/h的剂量=一贴20ug/h的贴剂+一贴5ug/h的贴剂f.基线、研究期间每周使用3天、7天时，早晨、日间以及晚上的评分变化g.疼痛亚组总分（范围0-20）、僵硬（范围0-8）、躯体功能（范围0-68）h.每日服用剂量（每6或8小时，舌下含服丁丙诺啡200-400ug；曲马多缓释片75-200mg，每日两次）*P<0.05Breiviketal:入组研究的是40岁以上中度影像学确诊的OA患者，OA疼痛有一年以上且入组前至少1个月内在接受NSAIDs或Coxibs治疗Conaghanetal:入组研究的是年纪在60岁以上临床确诊的膝/髋关节OA引起的严重疼痛患者（疼痛评分≥5），患者每天都在服用能够忍受的最大剂量的对乙酰氨基酚Jamesetal:入组研究的患者为18－80岁之间的患有中到重度因膝/髋关节OA引起的疼痛，入组前6周内没有服用过强阿片类药物，前7天内没有服用长效NSAIDs，24小时内没有服用过控缓释NSAIDs。Karlssonetal:入组研究的是年龄大于18岁临床诊断为膝/髋关节OA患者，中度到重度疼痛，在筛选期内服用即释对乙酰氨基酚片无法有效缓解疼痛；入组前3个月内不能接受过超过1周的强效止痛药物治疗（例如，吗啡，芬太尼，羟考酮，美沙酮等）或常用剂量的曲马多，可待因或丙氧吩。Muneraetal:入组研究的是年龄大于18岁的影像学证明的膝/髋关节OA患者，在过去的一年内接受过阿片类药物治疗OA疼痛，或者是OA疼痛服用NSAIDs后仍控制不佳研究证明，若思本®可有效治疗慢性下腰痛PloskerGL,etal.Drugs2011:71(18):2491-2509研究治疗a(患者人数)VAS100mm5维语言分类量表基线评估期基线评估期Gordonetal.[37]b丁丙诺啡透皮贴剂5-20ug/h(53)安慰剂（53）62.162.137.6*43.6*2.52.51.7*2.0Gordonetal.[36]c丁丙诺啡透皮贴剂10-40ug/hd(52)安慰剂（52）60.960.945.3*53.12.62.61.9*2.2a.研究前3周剂量滴定b.超过半数患者（58%）没有使用阿片类镇痛药c.所有患者均使用过阿片类镇痛药d.剂量>20ug/h的服用方法是，同时使用两片贴剂*P<0.05与安慰剂相比Gordonetal.[37]b:入组研究的是年龄大于18岁的持续6周以上中度下腰痛患者，非阿片类药物治疗效果不佳；其中有46名患者(58%)没有使用过阿片类药物，33名患者(42%)接受过阿片类药物治疗Gordonetal.[36]c:入组研究的是年龄大于18岁的持续3个月以上的中度下腰痛患者，目前均需要至少每日一片阿片类药物治疗研究证明，若思本®可有效治疗慢性非癌痛1.LandauCJ,etal.ClinTher.2007;29:2179–21932.MitraF,etal.PainMedicine2013;14:75–833.SpykerDA,etal.Anaesthesiology2001;95:AbstractA-826.4.UberallMA,etal.CurrMedResOpin.2012Oct;28(10):1585-95.研究患者群N对照药结果LandauCJ,etal.20071需阿片类药物治疗的持续性中重度非癌痛266安慰剂主要疗效分析中，丁丙诺啡贴剂组治疗无效的比例低于安慰剂组；治疗无效的几率安慰剂组是丁丙诺啡组的1.79倍(P=0.022)MitraF,etal.20132未接受过阿片类药物治疗的慢性非癌性疼痛（以下腰痛为主）46芬太尼透皮贴剂两组在最初的6个月治疗中均能明显地控制疼痛并持续保持到研究结束，而芬太尼组需要更高等效剂量的芬太尼来缓解疼痛SpykerDA,etal.20023接受过阿片类药物治疗的中度慢性疼痛（主要是关节退行病变或骨病）385开放，随访，非对照丁丙诺啡的平均治疗时间为262天，患者的耐受性良好UberallMA,etal.20124需要使用阿片类药物治疗的慢性疼痛（基础疾病以背部和关节疾病为主）891前瞻性，多中心，非介入性观察，非对照疼痛强度(NRS)从5.1降到1.7；丁丙诺啡透皮贴剂剂量为5ug/h(41%)和10ug/h(42.3%)为主

疼痛频繁发作可发生在任何一个阶段,可以考虑：目前镇痛药物短期内提高使用剂量关节内注射类固醇辅助用药可以被用在合并有神经病理性疼痛的骨关节炎疼痛管理的任何阶段中慢性骨关节炎疼痛的病人评估非药物治疗的三个方法：教育锻炼饮食(减轻体重)每3-6个月重新评估患者一次,建立治疗性检查:保持处方药的疗效改进功能一致性不良反应Step1对乙酰氨基酚

≤4g/day+/-外用NSAIDs/辣椒素*Step2中度疼痛使用透皮阿片类药物丁丙诺啡7天透皮贴剂：5,10,20μg/hour中度疼痛使用口服阿片类药物可待因:≤30-60mg/4-6hour双氢可待因：30-60mg/4-6hour曲马多(小剂量

≤200mg/day)(控缓释剂型)NSAIDs口服NSAIDs或COX-II抑制剂

尽可能短期使用，同时使用质子泵抑制剂)Step3重度疼痛使用阿片类药物口服：吗啡(控缓释制剂)羟考酮(控缓释制剂):(OA疼痛在临床试验中平均剂量是：40mg/day)曲马多(大剂量):50-100mg/4hours(通常小400mg/day)(控缓释制剂)透皮：丁丙诺啡一周两次透皮贴剂；35,52.5,70ug/hour芬太尼3天透皮贴剂:12,25,50,75,100ug/hour和/或疼痛控制不佳或或疼痛控制不佳疼痛控制不佳NSAIDs因为疗效等的原因已经不再是对乙酰氨基酚治疗控制不佳后的唯一选择！欧洲慢性骨关节炎疼痛治疗指南2010Serpelletal.,2010Step1对乙酰氨基酚

≤4g/day+/-外用NSAIDs/辣椒素*Step2中度疼痛使用透皮阿片类药物丁丙诺啡7天透皮贴剂：5,10,20μg/hour中度疼痛使用口服阿片类药物可待因:≤30-60mg/4-6hour双氢可待因：30-60mg/4-6hour曲马多(小剂量

≤200mg/day)(控缓释剂型)NSAIDs口服NSAIDs或COX-II抑制剂

尽可能短期使用，同时使用质子泵抑制剂)Step3重度疼痛使用阿片类药物口服：吗啡(控缓释制剂)羟考酮(控缓释制剂):(OA疼痛在临床试验中平均剂量是：40mg/day)曲马多(大剂量):50-100mg/4hours(通常小400mg/day)(控缓释制剂)透皮：丁丙诺啡一周两次透皮贴剂；35,52.5,70ug/hour芬太尼3天透皮贴剂:12,25,50,75,100ug/hour和/或疼痛控制不佳或或疼痛控制不佳疼痛控制不佳续：丁丙诺啡透皮贴剂可以治疗对