肿瘤的化学治疗总论讲课

肿瘤的化学治疗总论讲课第一页，共五十二页，2022年，8月28日2概

念√肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段。

与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射治疗学有本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。第二页，共五十二页，2022年，8月28日3�����化疗在肿瘤治疗中的作用肿瘤细胞周期动力学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗的基本理论第三页，共五十二页，2022年，8月28日氮芥应用于淋巴瘤

440年代50年代70年代

顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度

形成肿瘤内科学氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解80年代90年代化疗药物发展里程

21世纪

分子靶点类药物

生物反应调节剂，辅助治疗，

超大剂量化疗＋造血细胞支持辅助和新辅助化疗概念形成第四页，共五十二页，2022年，8月28日化

疗

发

展

的

不

童

较

晚

期

晚

进

展

乳

癌

术

后

辅

助

化

疗

肠同

急

Hodgkin

肿

瘤

化学治疗

后

术效

比

’

丸

辅助化

NSCLC

后

疗儿

淋的成绩

NSCLC

癌

腺

大

辅助肿瘤

疗

癌

化治之症：MOSAIC

for

CRC5-FU/LV

1990s腺癌、

40FUFOX•

除率，减少伤残

FOLFOX/IRI+Target、直肠癌

癌等

Therapy

20045•

A.

若干不治之症变为可淋巴瘤、睾丸癌、急性淋巴细胞白血病、绒癌等乳

非小细胞肺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌等乳腺癌、大肠癌、NSCLC、骨肉瘤等乳腺癌

、喉80•

B.

60

常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意，但已有进步•

C.

20

辅助化疗降低复发率，改善疗效0

6

12

18BSC肠期大

治疗

疗100BSC

1980s5-FU/LV

Civ

1990s5-FU/LV/Irino

20005-FU/LV/Oxal

2000FOLFOX/

FOLFIRI

0

2001D.

新辅助化疗提高切年代睾术Lymphoma第五页，共五十二页，2022年，8月28日6�����化疗在肿瘤治疗中的作用肿瘤细胞周期动力学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗的基本理论第六页，共五十二页，2022年，8月28日7细胞周期动力学细胞周期

G1

SG2

DNA合成前期DNA合成期DNA

合成后期G0（静止期细胞）无增殖力细细胞

死亡细胞指细胞从前一次分裂结束起到下一次分裂结束为止的活动过程。

M

有丝分裂期受周期蛋白调控（CKDs、CDKIs)G1

增殖周期中的细胞MG2S第七页，共五十二页，2022年，8月28日无增殖力细胞生长部分G0（静止期细胞）肿瘤生物学概念—组织生长动力学•非增殖群增殖群√增殖比率（GF）:处于活跃增殖期细胞，占总体细胞的百分数

8第八页，共五十二页，2022年，8月28日9肿瘤生物学概念－组织生长动力学•

不同类型的肿瘤其增殖比率不同•

增殖比率越高，化疗越敏感，越易被化疗治愈(淋巴瘤GF90%）•

有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细胞重新进入增殖部分，是肿瘤复发的重要根源第九页，共五十二页，2022年，8月28日肿瘤生物学概念

－组织生长动力学间(倍增时间(DT):

肿瘤细胞总数或体积增加一倍所需时间Normal

cellMalignanttransformation

Dividing

Doubling2

cancercells4

cells

Doubling8

cells1

million

cells(20

doublings)

undetectable

1

billion

cells

(30

doublings)

lump

appears

Doubling

16

cells

1

trillion

cells(40

doublings

–

2

lb/1kg)

41

–

43doublings

—

Death

10第十页，共五十二页，2022年，8月28日11肿瘤生物学概念诱导巩固维持根治

抗肿瘤药物的杀伤动力学

完肿瘤对药物的

total

kill）

1012

1012

11

根治化疗的重要理论基础

1010

109

109

8细

7

3

（1ug)

宿主免疫清除

1全杀

灭概念

（

反应第十一页，共五十二页，2022年，8月28日12�����化疗在肿瘤治疗中的作用肿瘤细胞周期动力学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗的基本理论第十二页，共五十二页，2022年，8月28日13

药•

分类：

–

按细胞周期分：

1.

细胞周期非特异性

物2.细胞周期特异性第十三页，共五十二页，2022年，8月28日抗肿瘤药物作用与细胞周期的关系

抗癌抗生素

抗代谢类

S(2-6h)G2(2-32h)

M(0.5-2h)

长春碱类抗有丝分裂类

Taxoids

烷化剂

G1(2-∞h)

14

G0第十四页，共五十二页，2022年，8月28日物酶I---他(

类)拓扑异构酶I抑制剂拓扑异构酶

酶II抑制剂其他(激素类、分子靶点类)–抗有丝分裂药

15–烷化剂

其他–抗DNA/RNA代谢药–抗DNA代谢药

药•

分类

–

按作用机制分

•

旧分法：

烷化剂

抗癌抗生素

•

新分法：

抗代谢药

植物类药第十五页，共五十二页，2022年，8月28日16抗肿瘤药物—烷化剂•

氮芥类：氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁

酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美法兰）•

亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU•

烷基磺酸钠：马利兰•

三嗪类：氮烯咪胺•

乙烯亚胺类：噻替派•

金属盐类：顺铂，卡铂，草酸铂第十六页，共五十二页，2022年，8月28日烷化剂具有活泼的

链

烷化基团

，通过烷化作用与

DNA交联，导致细胞死亡、基因突变或致癌

C+

抗肿瘤药物—烷化剂作用机制：���

DNA双分子形成交叉联接，或在DNA分子和蛋白质间形成

C+烷化剂直接破坏DNA结构，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性—周期非特异性对生长缓慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡峻

DNA复制受抑制

17第十七页，共五十二页，2022年，8月28日18抗肿瘤药物—烷化剂

环磷酰胺环磷酰胺4-OH

环磷酰胺

醛磷酰胺

磷酰胺氮芥4-酮基环磷酰胺

羧基磷酰胺

丙希醛肝脏细胞色素

P

450活化细胞毒性毒性灭活乙醛化脱氢酶第十八页，共五十二页，2022年，8月28日19铂类Pt(II)NH3NH3Pt(II)NH3NH3+

2H2OCisplatinReactive

complex+

2Cl-PtGGClClH2O+H2O+

DNAStrand第十九页，共五十二页，2022年，8月28日20抗肿瘤药物—铂类•

DDP副作用：•

肾脏毒性（剂量限制性毒性），主要是肾小管损伤。大剂量时要水化、利尿等。•

呕吐重，但骨髓抑制较轻。•

耳毒性和周围神经毒性。•

适应症：常用广谱抗肿瘤药物，许多联合化疗方案的重要组成药物。第二十页，共五十二页，2022年，8月28日21抗肿瘤药物—抗代谢类•

叶酸拮抗剂：甲氨碟呤•

嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，氟铁龙，希罗达•

胞苷类：阿糖胞苷，吉西他滨•

嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤第二十一页，共五十二页，2022年，8月28日22抗肿瘤药物—抗代谢类•

作用机制-

化学结构与正常代谢物相似，竞争抑制核酸

代谢的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的

前体物质，从而影响DNA合成-

主要干扰核酸的合成，

S期细胞作用最大—周期特异性，对非增殖细胞作用很小-

剂量提高曲线变平，对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻第二十二页，共五十二页，2022年，8月28日+

N

5-10

methylene

FH

4抗DNA/RNA代谢药二氢叶酸还原酶甲氨喋呤(MTX)FH2FH4

尿嘧啶

脱氧核苷酸（dUMP）5-氟尿嘧啶(5-FU)嘌呤核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)胸苷酸合成酶(TS)氟尿嘧啶脱氧核苷酸（F

dUMP）DNADNA聚合酶阿糖胞苷(Arac)吉西他滨

236MP、6TG第二十三页，共五十二页，2022年，8月28日24蒽环类造成DNA双链解离干扰DNA转录和mRNA合成蒽环类抗生素插入DNA双链附近碱基对第二十四页，共五十二页，2022年，8月28日

抗肿瘤药物—抗肿瘤抗生素•

蒽环类副作用：心脏毒性（剂量限制性毒性）mg/Mmg/M••••mg/M阿霉素累计剂量

450-550mg/M2

550mg/M2

600mg/M2充血性心衰发生率

1-2%

1-4%

30%•

过去纵隔放疗、高血压病史、同时应用CTX可以增加

心脏毒性。•

监测方法：心血池扫描或心脏B超，观察左心室射血

指数的变化。

25第二十五页，共五十二页，2022年，8月28日26抗肿瘤药物—抗肿瘤抗生素•

其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素•

博莱霉素可以引起肺纤维化，累计剂量第二十六页，共五十二页，2022年，8月28日27抗肿瘤药物—微管蛋白抑制剂长春花碱类：•

抗有丝分裂—与微管蛋白结合，使之不能聚合，细胞分裂停止在中期•

包括：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺等•

常见毒性是神经毒性和骨髓毒性紫杉类：•

抗有丝分裂—阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂•

包括：紫杉醇，紫杉特尔•

副作用：过敏、骨髓抑制，神经毒性、脱发等第二十七页，共五十二页，2022年，8月28日微管蛋白抑制剂

干扰微管白合成:

秋水仙碱

长春碱类微管蛋白微管20nmαβ

干扰微管蛋白解聚:

Taxoids

28第二十八页，共五十二页，2022年，8月28日着丝点蛋白二聚体Taxoids

促进微管蛋白聚合

防止微管蛋白解聚可溶性微管长春碱类

抑制纺锤丝的形成核膜片断

29抗有丝分裂类抗肿瘤药物

有丝分裂前中期第二十九页，共五十二页，2022年，8月28日30抗肿瘤药物—拓扑异构酶抑制剂•

拓扑异构酶I

抑制剂：

喜树碱类：CPT-11，Topotecan•

使DNA单链断裂，干扰DNA复制•

副作用：CPT-11引起乙酰胆碱综合征，迟发性腹泻，恶心，呕吐，骨髓抑制•

适应症：肠癌、SCLC、卵巢癌第三十页，共五十二页，2022年，8月28日31抗肿瘤药物—拓扑异构酶

酶II抑制剂•

干扰拓扑异构酶II：

鬼臼类：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙•

使DNA双链断裂，干扰DNA复制•

主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。•

适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，SCLC，难治性NHL第三十一页，共五十二页，2022年，8月28日拓扑异构酶夹住双链DNA，瞬时穿过DNA链，扭力消除，之后再次抓住旋转的DNA，并将断裂的链重新粘连起来第三十二页，共五十二页，2022年，8月28日酶I拓扑异构酶I抑制剂拓扑异构酶I抑制剂结合在TOPO

I-DNA复合物上第三十三页，共五十二页，2022年，8月28日复制叉的结合和

DNA单链断裂细胞周期中断细胞死亡拓扑异构酶I抑制剂第三十四页，共五十二页，2022年，8月28日35嘌呤合成嘧啶合成6－MP，6－TGHU(抑制嘌呤环的合成和核苷酸的转变)

MTX(抑制嘌呤环合成和dTMP合成)

Ara-C

(抑制DNA多聚酶)

烷化剂，

(与DNA交叉连结)

L-ASP

(使L门冬酰胺水解)

核苷酸

脱氧核苷酸

DNA

RNA蛋白质合成

有丝分裂

(抑制核苷酸还原酶)

5-FU

(抑制dTMP合成)

BLM

(损伤DNA并阻碍修复)

ADR,DNA,Act-D(嵌入DNA，抑制RNA合成)

紫杉醇类

(抑制微管解聚)

长春碱类

(抑制微管聚合)抗肿瘤药物（细胞毒药物）的作用机制第三十五页，共五十二页，2022年，8月28日36抗肿瘤药物－分子靶点类•

特异性地作用于癌细胞生活、增殖、扩散、转移中起关键作用的分子（选择性较高）；•

作用靶点广：细胞膜抗原、EGFR、VEGFR、酪氨酸激酶、法尼基转移酶……•

结构多种多样：小分子化合物、单克隆抗体（鼠抗、嵌合、人化）、反义寡核苷酸、天然产物；•

毒性小，可与化疗、放疗等合用。第三十六页，共五十二页，2022年，8月28日37主要的分子靶点抗癌药乳腺癌非小细胞肺癌肠癌

头颈癌非小细胞肺癌肠癌人化抗体小分子化合物嵌合抗体小分子化合物人化抗体HER2/neuEGFR-TKEGFREGFR-TKVEGF赫赛仃易瑞沙爱比妥TarcevaAvastinTranstuzumabGefitinibCetuximabErlotinibBevacizumab非霍奇金淋巴瘤嵌合抗体CD-20(

B淋巴细胞)美罗华RetuximabPDEFR

适应症CML

GIST

结

构小分子化合物

主要靶点Bcr/Abl,

c-kit,

商品名格列卫

名

称Imatinib第三十七页，共五十二页，2022年，8月28日38Gefitinib

erlotinibAnti-EGFR

2:

HerceptinAnti-EGFR

1:

Cetuximub第三十八页，共五十二页，2022年，8月28日39�����化疗在肿瘤治疗中的作用肿瘤细胞周期动力学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗的基本理论第三十九页，共五十二页，2022年，8月28日•

•

恶心、呕吐：

5

：贫血

3

（输注

RBC

和

Epo

的应用）血

RBC

的下降

－

HT

受体拮抗剂•

•

口腔溃疡：漱口，抗菌治疗

小板和

T

po

的应用

）40

抗肿瘤药物毒副作用•

近期�共性�①骨髓抑制��①心脏毒性�

②肺毒性�

③神经系统毒性�

④肝脏毒性�

⑤肾脏毒性•

血WBC的

�

②胃肠道反应

下降：感染（抗菌治疗和G-CSF的应用）

�

③脱发

�

④局部刺激（药物外渗）

�

⑤过敏反应

•

腹泻、腹痛：抗菌治疗、水电解质平衡个性第四十页，共五十二页，2022年，8月28日41抗肿瘤药物毒副作用•

远期

⑴致癌

⑵不育(3)生长发育障碍或迟缓第四十一页，共五十二页，2022年，8月28日42�����化疗在肿瘤治疗中的作用肿瘤细胞周期动力学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用肿瘤化疗的基本理论第四十二页，共五十二页，2022年，8月28日化疗的临床应用——化学治疗目的根治性化疗（Curative

Chemotherapy）辅助性化疗（Adjuvant

Chemotherapy）

√•√

•

•

新辅助化疗（Neoadjuvant

Chemotherapy）

•

姑息性化疗（Palliative

Chemotherapy）√•

研究性化疗（Investigative

Chemotherapy）√

43第四十三页，共五十二页，2022年，8月28日44化疗的临床应用—根治性化疗•••••适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔加强支持治疗，积极防治化疗合并症第四十四页，共五十二页，2022年，8月28日45化疗的临床应用