药物不良反应和药源性相关疾病

药物不良反应和药源性相关疾病第一页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/201

药物不良反应与药源性疾病

提要药物能改变生物学基本过程，其应用总是有发生不良反应的可能。各国都很重视药物不良反应的监察和收集，其目的是提高对不良反应的警惕和早期发现。完善不良反应报告和正确解释不良反应资料(药物流行病学的范围)对防治药物不良反应和保护病人有十分重要的意义。第二页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/202第三页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/203药物不良反应与药源性疾病提纲第一节药物的不良反应一、定义和分类二、药物的不良反应和药源性疾病的病因学基础第二节药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理一、药物不良反应和药源性疾病的诊断二、药物不良反应和药源性疾病的治疗原则第三节药物不良反应和药源性疾病的监测第四节药源性疾病第五节中药的不良反应问题第四页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/204第一节药物的不良反应一、药物不良反应的定义和分类:药品：用于预防、治疗、诊断人的生理功能并规定有适应症或者功能主治、用法用量的物质。药品不良反应(adverse

drug

reaction,

ADR)的定义：

ADR是指合格药品正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害的反应。药品不良反应是药品固有特性所引的，任何药品都有可能引起不良反应。但排除治疗失败、药物过量、药物滥用、不配合治疗和药物误投。第五页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/205药源性疾病是由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的症候群，前者主要指用药后产生的某种反应，后者强调组织、器官或系统损害。其实质是药物不良反应的结果。药物不良反应是所用药物特有的性质和病人某种决定个体对药物反应方式的先天性和获得性性状之间的相互作用的结果。因此，某些反应主要决定于药物(物理化学性质、剂型、剂量、给药速率和途径)，而另一些反应则主要决定于病人的性状(遗传、生理和病理变异)，也有一些与两者都有关系。第六页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/206（一）根据ADR出现的快慢分类根据ADR出现的快慢，分为急性、亚急性和潜伏性反应。

1.急性不良反应给药后60min内观察到的反应，包括过敏性休克、哮喘、恶心和呕吐等。

2.亚急性不良反应为给药后1-24h内出现的反应，包括皮疹、血清反应和胃肠道紊乱。

3.潜伏性不良反应为给药2天或2天以上开始出现不良反应，包括皮疹、器官毒性和迟发性运动障碍等。二、药物不良反应的分类第七页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/207（二）根据ADR的严重程度分类

1.轻度引起患者轻度不适，但不需要改变临床治疗方案。

2.中度通常需要改变治疗方案或需住院治疗。

3.重度有致残或危及生命的不良反应，需入院或延长住院时间的不良反应。

第八页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/208

(三)根据不良反应与药物剂量有无关系分类

1.与药物剂量有关(A型反应)：有些药物不良反应与剂量大小有直接关系，如镇静催眠药引起的中枢神经系统抑制性不良反应随剂量增加而加重，这类反应也称为A型反应。A型反应的严重程度直接与所用药物的剂量成比例，故可根据病人的需要和耐受程度调整剂量而能得到防治。A型反应通常可在动物毒理学研究中发现，成为预测人体可能发生某些不良反应的依据。第九页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2092.与药物剂量无关(B型反应)：

某些药物不良反应与剂量无关而被称为B型不良反应。

B型不良反应较少见，发生率低于5％，死亡率高。由病人敏感型增高所致，常表现为对药物反应发生质的改变，可能是遗传药理学变异引起，或者为获得性药物变态反应，大多数具有遗传药理学基础的反应只有在病人接触药物后才能发现，因而难以在首次用钥匙预防这类不良反应发生，例如，异烟肼主要经乙酰化反应代谢，在慢乙酰化者中，肝脏Ｎ乙酰化酶活性低，引起的多发性神经病(polvneuropathy)，是由遗传决定的毒性反应。本垒特点：①罕见②非预期③较严重④时间关系明确第十页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2010区别药物不良反应的类别是治疗和防止不良反应发生的基础。A型和B型不良反应的主要特点和区别概括于下表。

与剂量有关(A)与剂量无关(B)反应性质定量定性可预见性可不可发生率高低死亡率低高肝肾功能毒性增加不影响预防调整剂量避免应用治疗调整剂量停止用药第十一页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2011

3.C型不良反应一般指A型和B型之外的异常反应,一般在长期用药后出现,潜伏期较长,没有明确的时间关系,难以预测,常以疾病方式出现，如糖尿病、癌症、肝肾功能损害等。机制不清。特点：①背景发生率高。②非特异性。③没有明确的时间关系。④潜伏期较长。⑤不可重现。⑥机制不清。（四）按发生机制分类可分为A、B、C、D、E、F、G、H、U等共9类。第十二页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2012(1)副作用(sideeffect)(2)毒性作用(toxiceffect)：(3)后遗效应(residualeffect)：(4)依赖性(dependence)：(5)特异质反应(idiosyncraticreaction)：也称特异反应性(idiosyncrasy)(6)变态反应(allergicreaction)：也称过敏反应(hypersensitivereaction)，机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应，由免疫系统介导。（五）根据不良反应的性质分类第十三页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2013(7)致癌作用(carcinogenesis)：致癌作用和致畸作用(teratogenesis)、致突变作用(mutagenesis)为药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果。由于这些特殊作用发生延迟，在早期不易发现，而且由于其表现可能和非药源性疾病相似，很难将它与引起的药物联系起来，因此应特别引起注意。药物可引起恶性和良性肿瘤，但以引起恶性肿瘤的作用，即致癌作用更为重要。如：环磷酰胺丝裂霉素氯霉素氯仿甲硝唑呋喃西林呋喃妥因非那西丁苯妥英第十四页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2014测试药物有致癌作用的实验方法有：

①长期的体内试验:包括临床观察和药物流行病学研究；

②短期体外试验:包括四种试验方法，

a.将受试药物经体内或体外代谢转化后,测试代谢产物和DNA共价结合的能力；

b.检查受试药物对染色体的损伤能力；

c.突变试验；

d.哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成。

第十五页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2015(8)致畸作用：结果为死亡或结构与功能异常,四个过程;

1)引起发育细胞或组织发生改变：①基因突变；②染色体断裂、染色体不分离；③干扰有丝分裂；④改变核酸的结构和功能；⑤使正常前体和底物缺乏；⑥封闭能源，减少能量产生；⑦改变细胞膜特性；⑧使渗透平衡失调；⑨抑制酶活性。

2)病理性异常：①胚胎发育异常；②细胞死亡过多或过少；③不能发生细胞相互作用；④生物合成障碍；⑤形态发生运动不良；⑥组织机械破碎。

3)由于这些病理异常，使细胞或细胞产物生成过少而影响局部形态发生异常或功能成熟，或者引起其他一些生长和分化障碍。

4)最终导致胎儿畸形。第十六页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2016已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有：

氨蝶呤钠、雄激素类、白消安、苯丁酸氮芥,秋水仙碱、环磷酰胺、已烯雌酚、异维A酸、巯嘌岭、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙卡巴嗪、孕酮类、沙立度胺(反应停)，丙戊酸钠等。第十七页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2017

(六)世界卫生组织关于不良反应的分类1991年9月世界卫生组织国际药物监测计划对药物引起的反应提出了明确的定义：

(1)副反应(sideeffect)：药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用。

(2)不良事件(adverseevent)(adverseexperience)：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件；它不一定与治疗有因果关系。

(3)不良反应(adverse

reaction)：

发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药物反应。第十八页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2018(4)意外不良反应

(unexpectedadversereaction)：为药物的一种不良反应(adversereaction)，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或者是未能预料的不良反应

(5)信号（signal）

有报告一种不良事件与药物可能有因果关系，但以前未知。两次以上的报告才作为信号第十九页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2019二、药物不良反应病因学基础（一）病人反应先天异常

1.变态反应

2.遗传因素决定的不良反应药代动力学异常药物效应动力学异常特异质反应

3.先天敏感性增高引起的其他反应第二十页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2020(二)获得性异常

1.肝疾患肝疾患可降低某些主要经肝代谢而消除的药物的代谢，引起血浆药物浓度升高；导致不良反应例如肝硬化时因利多卡因的代谢受损，引起严重的中枢神经系统毒性，

2.肾疾患肾疾患时可因降低主要经肾排泄的药物或活性代谢产物的清除，导致它们的血浆药物浓度升高，引起不良反应。第二十一页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/20213．药物受体异常由于某些靶器官代谢改变，药物受体出现异常，引起受体敏感性改变，导致不良反应发生。在低血钾时，机体对地高辛的毒性作用敏感性增高。在呼吸抑制或垂体功能减退时，催眠药可引起过度的中枢抑制。第二十二页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2022(三)药物因素

1.由于剂量过大、生物利用度改变(如新的剂型、改变赋型剂)、不恰当的给药途径等引起的不良反应。

2.停药反应突然终止治疗可能发生严重的不良反应,很多时候是因为受体反应性改变所引起。

3.立体异构(手性)药物和不良反应许多药物是由右旋D(+)-或R-对映体与左旋L-或S-对映体组成的混合物,即消旋体.一些消旋体的两种不同对映体有不同的药理学特性,表现出不同的药代动力学过程和药物效应,如;华法林,维拉帕米第二十三页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2023(四)药物相互作用

同时应用多种药物可因药物的相互作用而引起不良反应增多。特别是代谢途径或者作用部位相同的药物合用时。药物不良反应发生率随合用药物的种类增多而升高，美国的一项研究总结了合用药物数和不良反应发生率：5种以下4.2％、6--10种为7.4％、11-15种为24.2％、t6-20种为40.0％、20种以上为45.0％。有人调查了83200种药物引起的3600种药物反应，其中6.9％为药物相互作用引起的。第二十四页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2024

(五)间接反应药物的间接反应是指对第三者、而不是对服药患者本人产生的不良反应，即不影响用药个体，而对另外的机体产生作用,例如胎儿、哺乳的婴儿,肠道菌群。

1.胎儿畸形沙利度胺

2.第三代效应妊娠时应用已酰雌酚

3.对其它第三者的作用伤害他人第二十五页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2025药物不良反应危害

1.对机体的危害用药都可能发生反应

2.

ADR发生率10-20%

3.重要药害事件:氨基比林引起粒细胞缺乏症欧洲反应停事件欧洲德国氨碘喹啉致视神经病变日本乙酰雌酚致阴道癌美国药物性耳聋中国100万聋哑儿童第二十六页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2026第二节ADR和药源性疾病的诊断和处理一、药物不良反应和药源性疾病的诊断临床诊断药物不良反应或药源性疾病的主要问题是要正确确定它们和可疑药物之间的因果关系,这种关系的确立有时十分困难,因为所发生的不良反应不是某一药物所独有的,许多药物均可以引起。而且,被怀疑的药物常常和其它药物合用,很难确定不良反应是何种药物引起.下述方法可以帮助临床识别药物不良反应和药源性疾病。

(一)诊断药物不良反应的主要依据第二十七页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/20271.是否以前对这种反应有结论性的报告，即是否是在动物试验或临床研究和应用中已经肯定过的反应。

2.这种不良事件(adverseevent)是否发生在被怀疑的药物应用之后(时序性)；药源性疾病发生于用药之后，因此用药时间与发病时间的关系对于诊断有重要意义。关于发病的潜伏期，A型反应决定于致病药物的药代动力学和药理作用特点。产生B型反应的潜伏期，若属于变态反应，则决定该药物变态反应的特点；若属于与遗传因素有关的，应根据该药物的药物遗传学来判断其潜伏期。第二十八页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/20283．在停止使用被怀疑的药物(撤药试验，dischallenge)或者是用了特异性对抗药后不良反应获得改善。

4．再次使用被怀疑的药物后(包括皮试，rechallenge)这种不良反应又发生(激惹现象)；再次用药可使疾病再发，可能给病人带来危险，应慎用。

5．是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。在诊断中要考虑排除药物以外的其他因素可能造成的假象，诸如原有疾病引起的可能性或原先手术或诊断操作可能造成的后果等。第二十九页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/20296．在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生7．是否从血液或其它体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。

8．当药物剂量增加或降低时，反应是否也随之加重和改善(激惹现象)。

9．病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应。

10．反应是否被任何客观证据证实。第三十页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2030(二)不良反应的可能度(degreeofprobability)

在确定药物和不良反应或药源性疾病之间的因果

关系时，通常根据下述标准进行分类。

1.肯定(definite)

①用药后符合合理的时间顺序；

②从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；

③符合被怀疑药物的反应特点；

④停止用药即可改善，或者再次用药又发生；

⑤不能由病人的疾病所解释。

2.很可能(probable)①在药物应用之后有一个合理的时间顺序；②符合药物已知的反应特点；③经停药证实，但未经再给药证实；④病人的疾病不能解释。第三十一页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/20313.可能(possible)①有合理的时间顺序；②可能符合，也可能不符合已知的反应方式；③可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。

4.条件的(conditional)①时间顺序合理；②与药物已知的不良反应不符能以疾病来解释。

5.可疑的(doubtful)反应很可能是由被怀疑药物以外的其它因素引起。第三十二页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2032

二、药物不良反应和药源性疾病的治疗原则

1.药源性疾病的处理，

首先是停止应用所有药物。这样做不但可能及时终止致病药物继续损害机体，而且有助于诊断。停药后，临床症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性。

2.此后根据病情采取治疗方案

(1)由于药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，待药物自体内消除

(2)症状严重时须进行对症治疗，如致病药物已很明确，可选用特异性拮抗药。若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。第三十三页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2033第三节药物不良反应和药源性疾病的监测

一、药物不良反应监测的作用在上市前的临床试验通常只是在数百例患者中观察药物的疗效和不良反应，仅仅只是最常见的急性剂量依赖性不良反应可以发现，对于一些少见或罕见的不良反应只能在上市后监测中发现。这种情况直到1961年“反应停”事件后才有转变。反应停1956年上市,具有镇静,催眠,止痛,退热,和止吐作用,1961年发现约有10000例海豹儿第三十四页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2034药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法。例如抗精神病药氯氮平(clozapine)于1975年在芬兰上市，上市前仅有200例临床研究。上市后6个月内，芬兰国家药物监测中心从3200例用药者中发现17例发生严重的粒细胞缺乏症和中性粒细胞减少症。替马沙星(temafloxacin)在美国上市后的监测中发现它所引起的不良反应比同类药环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星发生率高，而且较严重，因而上市仅仅15周就被停止使用。第三十五页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/20351.自发报告;2.处方事件监测3.医院集中监测4.药物流行病学的研究病例对照研究列队研究（cohortstudy)5.自动记录数据库

6.ADR的计算机监测

7.ADR计算机因果判断

英国有黄卡系统;

我国有《药品不良反应监测管理办法》

二、药品不良反应的监测方法第三十六页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2036我国《药品不良反应监测管理办法》规定:“可疑即报”的自愿呈报系统,上市5年之内药物，报告所有可疑不良反应。5年之后报告严重、罕见不良反应。药品生产企业药品经营企业药品使用单位个人省级ADR监测中心国家级ADR监测中心SFDA专家咨询委员会卫生部省级食品药品监督管理局省卫生厅通报ADR监测情况第三十七页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2037

药源性肾病如氨基糖苷类非甾体类抗炎药造影剂,头孢菌素等

1.急性肾衰

2.急性过敏性间质性肾炎

3.急性肾小管坏死

4.肾小管梗阻

5.肾病综合症第四节药源性疾病第三十八页，共四十四页，2022年，8月28日2023/2/2038药源型肝病异烟肼-利福平TM