镇痛和镇静治疗地进步从改善患者舒适度到器官功能保护

镇痛和镇静治疗的进步：从改善患者舒适度到器官功能保护一、镇痛、镇静治疗在重症医学的历程1、镇痛、镇静治疗的萌芽阶段：自上世纪70年代以来，重症医学快速发展，全面有效的生命监测和支持治疗使得重症患者需要接受越来越多的监测与治疗，同时治疗措施的进步，也使患者生存时间明显延长，由此导致的疼痛、焦虑、躁动、谵妄和睡眠障碍就成为重症患者的常见问题，使得重症患者在ICU的治疗过程犹如恶魔。上世纪90年代，随着重症医学监测技术与治理措施的长足进步，越来越多的重症医学工作者认识到，在抢救生命，治疗疾病的过程中，必须同时注意尽可能减轻患者的痛苦与恐惧感，使患者不感知或者遗忘其在危重阶段的多种痛苦，并避免使这些痛苦加重患者的病情或影响接受治疗。因此，镇痛、镇静治疗应作为ICU内患者的常规治疗【1SesslerCN,VameyK.Patient-focusedsedationandanalgesiaintheICU.Chest,2008,133】.2、 镇痛、镇静治疗的规划化。为减轻重症患者的疼痛和恐惧，避免患者出现焦虑与躁动，镇痛、镇静治疗的规范化越显重要。自2000年以来，国内外一些有远见的重症医学工作者相继提出，通过制定指南与共识以规范镇痛、镇静的治疗。为推广适度镇痛、镇静治疗的理念与方法，提高对ICU内重症患者的治疗效果及重症医学工作者的整体治疗水平，中华医学会重症医学分会及国外相关学会相继推出并不断更新了一系列镇痛、镇静治疗指南，指南的推广与应用，明显提高了我国重症医学工作者镇痛、镇静治疗的水平，逐步实现了镇痛、镇静治疗的规范化。3、 从改善舒适度到器官功能保护。由于重症患者病情危重，以及需要各种积极的监测和治疗，常常使患者处于强烈的应激状态，导致气管功能损害。因此，降低过渡应激对气管保护具有重要意义。镇痛、镇静治疗可以通过降低机体应激状态，有可能成为重症患者过度应激状态的重要治疗措施。与此同时，越来越多的研究注意到，镇痛、镇静治疗在控制颅内压和脑代谢、改善呼吸窘迫综合征和人机同步性、降低跨肺压，以及降低氧消耗、改善组织缺氧等方面，均具有关键性的作用，有可能成为脑保护、肺保护和休克治疗，以及器官功能衰竭预防的重要治疗措施。也就是说，镇痛、镇静治疗不仅仅使患者舒适，更重要的是具有器官功能保护和预防器官功能障碍的作用。二、镇痛、镇静治疗与器官功能保护（一）改变机体应激状态，实现器官保护应激是机体的非特异性保护适应机制。大多数应激反应在应激源去除后，机体恢复稳定状态。但重症患者在感染、创伤、休克、缺氧等刺激下，机体可表现出强烈的应激，导致并加重器官功能损害，降低机体的应激反应将有利于重症患者的治疗【2】。1、 合适的镇痛、镇静治疗可以降低机体应激反应。应激导致的器官功能改变与交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴强烈兴奋有关，合适的镇痛、镇静治疗可以降低这两个系统的反应性，下调机体的应激反应，达到保护器官的目的。2、 合适的镇痛、镇静治疗还可以还原疾病的本来面目，让临床医生更好更准确的了解疾病的真实情况。机体在应激状态下，交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴强烈兴奋可以掩盖原有疾病的真实情况，导致治疗延误。因此给予重症患者合适的镇痛、镇静治疗，可以尽早明确重症患者目前的病理生理状态，尽早抓住患者的主要问题，从而达到早期处理，实现器官保护，有利于改善重症患者的预后。（二）对脑功能障碍的脑保护降低颅内压，维持脑灌注是目前脑保护的主要内容。脑功能障碍患者实施镇痛、镇静治疗的目的不单纯是为了减轻应激反应，控制疼痛、焦虑和躁动，重要的是通过降低颅内压，减少脑氧耗，控制抽搐和癫痫等，达到实现脑保护的目的。镇痛、镇静已成为脑功能障碍患者重要的治疗组成部分。1、镇痛、镇静治疗能降低颅内压。颅高压是多数脑功能障碍患者重要的表现，降低颅内压，维持脑灌注是其重要的治疗手段。生理状态下，当动脉压波动在60-180mmHg时，脑血管具有自动调节功能，保证脑血流稳定，保持颅内压恒定。当脑损伤发生后，脑血管具有的自动调节功能收到破坏乃至消失，血压升高后，脑血流明显增加，导致颅内压显著升高。同时，严重躁动可以使胸腔内压增高，颅内静脉回流减少，进一步增加脑血流，升高颅内压。颅内压的增加必然导致脑灌注压下降，加重脑损伤。有效实施镇痛、镇静治疗可以防止动脉血压升高，减少脑血流，降低颅内压。2、镇痛、镇静治疗可以增加脑的氧输送，降低脑代谢和脑氧耗。一方面，镇痛、镇静治疗可以降低颅内压，提高脑灌注，使脑氧输送增加。另一方面，脑氧耗与脑血流是偶联的，当脑血流增加后，脑氧耗必然增加。近年的研究显示，镇静药可以减少兴奋性氨基酸的堆积，增强Y-氨基丁酸的作用，减少脑氧耗，在一定程度上呈药物剂量依赖性【3】。因此，有效的镇痛、镇静治疗可以保证脑细胞氧供需平衡，实现脑保护。3、 合适的镇痛、镇静治疗可以防止谵妄，控制癫痫。重症患者谵妄的发生率高，而谵妄是重症患者死亡的独立的危险因素，谵妄导致患者的病死率增加20%~30%。癫痫是脑损伤患者常见的并发症。20%以上的脑外伤以及15%左右的脑出血患者并发癫痫，癫痫的发生与脑功能恢复呈正？相关。因此，谵妄的防治与癫痫的控制就显得十分重要。合适的镇痛、镇静治疗能有效降低谵妄的发生率，控制谵妄与癫痫，对脑功能障碍的患者具有重要的临床意义。4、 意识的评估是脑功能障碍患者诊疗的重要组成部分。临床医生对脑功能障碍者使用镇静剂一直处于两难的境地，既担心躁动、应激对患者造成不良影响，又担心使用镇静剂延误病情判断。近年来大量研究显示，镇痛、镇静药物具有脑保护作用，可以减少脑氧耗，降低颅内压。新型镇静剂a2受体激动剂能产生一种类似于正常睡眠的“可唤醒”的镇静状态或称为“合作”的镇静状态【4】，患者在镇静中可唤醒，配合医护人员体检，有助于病情评估。值得注意的是，镇痛、镇静治疗可以导致呼吸循环功能抑制。呼吸抑制使动脉二氧化碳增加，可以加重颅高压；而循环抑制可以使动脉血压明显下降，导致脑灌注压下降。因此，在镇痛、镇静时必须严密监测，及时处理，以目标性的镇痛、镇静治疗更好实现脑保护。（三）对ARDS的肺保护ARDS发生率与病死率居高不下，是重症医学一直面临的临床挑战。参与通气的肺泡明显减少，大量肺泡塌陷是ARDS的重要特征。小潮气量通气和维持肺泡开放、避免呼吸机相关性肺损伤是ARDS保护性通气策略的重要组成部分。1、 镇痛、镇静治疗能降低呼吸氧耗，改善组织缺氧。难以纠正的严重低氧血症是ARDS突出的临床特征，呼吸窘迫综是ARDS突出的临床表现。平静呼吸时呼吸氧耗增至50%以上，一方面增加心脏做功，另一方面必然导致其他组织缺氧，肠道、肾脏等内脏器官首当其冲受到缺血、缺氧的打击，这就能解释为什么大多数ARDS患者死亡的主要原因是MODS，而不是单纯的低氧血症。因此，对ARDS患者实施有效的镇痛、镇静治疗，可以明显降低呼吸氧耗和心脏做功，改善组织缺氧。2、 镇痛、镇静治疗可以有效保证ARDS小潮气量的实施。小潮气量通气策略是改善ARDS预后的重要措施。由于ARDS时肺泡塌陷，肺牵张感受器受到刺激，临床表现呼吸频速，乃至窘迫。实施小潮气量通气必然使患者不适，明显加重呼吸窘迫，无法实施小潮气量通气，必须给予合适的镇痛、镇静治疗才能实现小潮气量保护性通气。3、 镇痛、镇静治疗改善人机同步性。人机不同步是导致呼吸机相关性肺损伤的重要原因之一【5】。人机对抗、人机不同步在机械通气中的发生率很高。ARDS由于肺泡塌陷，肺牵张感受器受刺激后呼吸形式发生改变，极易出现人机不同步，包括无效触发、误触发，以及人机对抗等，导致肺损伤加重。有效实施镇痛、镇静治疗可以减少呼吸努力，改善人机同步性。同时，镇痛、镇静后可以更好地有效实施机械通气，使呼气末正压或潮气量分布更均一，有利于肺重力依赖区塌陷的肺泡复张，改善肺通气/血流比，有助于改善ARDS的严重低氧血症；还可能使平均气道压降低，减轻肺损伤，实现肺保护。4、镇痛、镇静治疗可以有效地降低跨肺压。跨肺压明显升高是导致呼吸机相关性肺损伤的另一个重要原因【6】。人机不同步可以导致跨肺压的明显升高，合适的镇痛、镇静治疗在改善人机不同步性的同时，可以降低跨肺压，减轻肺损伤。另一方面，ARDS患者由于肺泡塌陷必然导致过强的自主呼吸，自主呼吸增强时，胸腔负压会显著升高，即使实施小潮气量通气，保证气道平台压低于28cmH2O时，仍然存在跨肺压明显升高，导致肺损伤加重。合适的镇痛、镇静治疗可以抑制呼吸，减少主动吸气导致的胸腔明显下降，进而降低跨肺压，实现肺保护。（四） 休克时的器官保护休克的本质是组织细胞缺氧，纠正其缺氧是治疗休克的根本目的，临床上主要通过增加氧输送和降低氧消耗来实现氧供需平衡，改善组织缺氧。尽管目前尚缺乏休克患者使用镇静治疗的客观证据，但镇痛、镇静不容置疑的降低机体氧耗的作用，本身就是休克治疗的重要组成部分。需要注意的是，休克患者实施镇痛、镇静降低机体氧耗的同时，由于镇痛、镇静药物对血管的扩张作用及对自主神经的抑制作用，可能使血压和心输出量下降，导致氧输送下降。因此，实施镇痛、镇静治疗需要平衡氧输送和氧耗的关系。镇痛、镇静治疗时低血压的发生与前负荷及心脏功能密切相关，实施镇痛、镇静治疗前，准确评估休克患者容量状态及容量反应性将有助于判断血压下降的风险。对发生低血压高风险的休克患者，在实施镇痛、镇静治疗前调整心脏前负荷，将明显降低镇痛、镇静对血流动力学的影响。不同镇痛、镇静药物对休克血流动力学影响不尽相同。丙泊酚扩张外周血管、直接抑制心肌，对心血管抑制明显，使用后容易出现血压下降。咪达唑仑扩张外周血管，但心脏抑制作用较轻，总体对循环影响小。a2受体激动剂有外周血管收缩作用，但无心肌抑制作用，导致血压下降分发现较小【4】。因此，对休克患者实施镇痛、镇静治疗，可以根据患者血流动力学状态选择不同药物，既能达到镇痛、镇静和降低氧耗的目的，又能避免对血流动力学的影响。（五） 预防器官功能障碍过度的全身炎性反应是导致MODS的重要病理生理机制，调控机体的炎症反应成为MODS治疗的根本目的。遗憾的是，多年来针对MODS的抗炎治疗策略均未获得成功。镇痛、镇静治疗有可能通过调控机体免疫炎症反应，发挥器官功能障碍的防治作用。有研究显示，肺泡二型上皮细胞与脂多糖、丙泊酚共同孵育，通过下调CD14和Toll样受体4表达，降低炎症反应，而且有剂量依赖性。动物实验显示，右美托咪定降低全身性感染大鼠IL-6,、TNFa水平，显著降低脾脏天冬氨酸蛋白水解酶（caspase-3）的表达【7】。而在临床研究中同样显示出镇痛、镇静治疗对机体炎症反应的影响。体外循环的患者使用丙泊酚能够降低主动脉开放后丙二醛和IL-8浓度【8】，长程使用（＞24小时）咪达唑仑、右美托咪定显著降低感染患者血中TNFa、IL-6、IL-1b水平。这些研究显示从细胞水平、动物实验及临床实验均提示，镇痛、镇静治疗可以下调机体免疫炎症反应。可见，镇痛、镇静的免疫调节作用有可能为防治MODS器官功能障碍提供新靶点。总之，镇痛、镇静治疗是重症患者常规治疗的重要组成部分，不仅是消除疼痛、焦虑和恐惧，更重要的是降低应激，实现器官功能保护作用。认识的进步，改变和深化了镇痛、镇静治疗的目