细胞生物学第五章细胞通讯

细胞生物学第五章细胞通讯第一页，共九十三页，2022年，8月28日

5.1细胞通讯的基本特征

5.2信号分子

5.3受体

5.4cAMP信号途径

5.5磷脂酰肌醇信号途径

5.6酶联受体信号转导

5.7信号的整合与终止第二页，共九十三页，2022年，8月28日5.1细胞通讯的基本特征一般过程◆识别：信号分子+受体蛋白◆信号传递5.1.1细胞通讯的一般过程和所引起的反应概念：细胞通讯(cellcommunication)是细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送与接收信息的通讯机制，对环境作出综合反应的细胞行为。第三页，共九十三页，2022年，8月28日细胞对胞外信号组合的反应决定细胞的命运特征1：相同的信号可产生不同的反应，如乙酰胆碱可引起骨骼肌收缩，心肌收缩频率降低，唾液腺细胞分泌。特征2：不同的信号可产生相同的效应，如肾上腺素和胰高血糖素均可提高血糖的含量。引起的反应

◆酶活性的变化

◆基因表达的变化

◆细胞骨架构型

◆通透性的变化

◆DNA合成活性的变化

◆细胞死亡程序的变化等

第四页，共九十三页，2022年，8月28日Cellsignaling◆Cellsignalingcanaffectvirtuallyeveryaspectofcellstructureandfunction:◆Ononehand:

anunderstandingofcellsignalingrequiresknowledgeaboutothertypesofcellularactivity.◆Ontheotherhand:

insightsintocellsignalingcantietogetheravarietyofseeminglyindependentcellularactivities.第五页，共九十三页，2022年，8月28日6

细胞通讯的速率

第六页，共九十三页，2022年，8月28日5.1.2细胞通讯的方式和特点

◆靠细胞的直接接触：如间隙连接胞间连丝，精卵细胞融合◆通过细胞外信号分子：

蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、脂肪酸衍生物以及可溶解的气体

◆靠细胞与细胞外基质结合第七页，共九十三页，2022年，8月28日8

细胞通讯的途径和方式第八页，共九十三页，2022年，8月28日①信号分子的合成。②信号分子从信号传导细胞释放到周围环境中。③信号分子向靶细胞运输。细胞通讯的基本过程：④靶细胞对信号分子的识别和检测。⑤细胞对细胞外信号进行跨膜转导，产生细胞内的信号。⑥细胞内信号作用于效应分子，进行逐步放大的级联反应，引起细胞代谢、生长、基因表达等方面的一系列变化。第九页，共九十三页，2022年，8月28日答:都是关于细胞通讯的基本概念，但二者的涵义是不同的，前者强调信号的释放与传递，包括细胞通讯的前三个过程:①信号分子的合成:

一般的细胞都能合成信号分子，而内分泌细胞是信号分子的主要来源。②信号分子从信号传导细胞释放到周围环境中:这是一个相当复杂的过程，特别是蛋白类的信号分子，要经过内膜系统的合成、加工、分选和分泌，最后释放到细胞外。③信号分子向靶细胞运输:运输的方式有很多种，但主要是通过血液循环系统运送到靶细胞。信号转导强调信号的接受与放大，包括细胞通讯的后三步:④靶细胞对信号分子的识别和检测:主要通过位于细胞质膜或细胞内受体蛋白的选择性的识别和结合。⑤细胞对细胞外信号进行跨膜转导，产生细胞内的信号。⑥细胞内信号作用于效应分子，进行逐步放大的级联反应，引起细胞代谢、生长、基因表达等方面的一系列变化。比较信号传导(cellsignalling)与信号转导(signaltransduction)的差别第十页，共九十三页，2022年，8月28日◆化学分子

●非营养物●非能源物质●非结构物质●不是酶

◆主要是用来在细间和细胞内传递信息5.2.1信号分子及类型概念:类型:第十一页，共九十三页，2022年，8月28日●激素(hormone)介导内分泌信号传导概念：激素是由内分泌细胞(肾上腺、睾丸、卵巢、甲状腺等)合成的化学信号分子，一种内分泌细胞基本上只分泌一种激素.参与细胞通讯的激素有三种类型:蛋白与肽类激素：占80%，水溶性，与质膜受体结合类固醇激素：作用于细胞内受体氨基酸衍生物激素：酪氨酸衍生而来的小分子激素，可与质

膜受体（肾上腺素）和胞内受体作用(甲状腺素）。第十二页，共九十三页，2022年，8月28日●局部化学介质与旁分泌(paracrine)信号传导

细胞分泌化学介质(localchemicalmediator)到细胞外液中作用于邻近靶细胞，距离较短。如生长因子。●自分泌与自分泌信号传导是指细胞对自身产生的物质发生反应,常见于病理条件下,如肝细胞合成的释放生长因子,可以刺激自身。受伤细胞也可自分泌。这种信号中最主要的一类是前列腺素(prostaglandins,PG)。第十三页，共九十三页，2022年，8月28日●神经递质是由神经细胞分泌到突触(synapses)中的信号分子●它们在进入靶细胞之前，突触必需同靶细胞挨得很近很近

●为了引起邻近靶细胞的反应，还必需产生电信号。神经递质仅作用于相连接的靶细胞。●乙酰胆碱和γ-氨基丁酸是典型的神经末梢分泌的神经递质；●作用时间短、速度快、部位精确、维持时间短、与受体亲和力低。第十四页，共九十三页，2022年，8月28日◆细胞表面受体◆细胞内受体

信号分子类型？亲水性脂溶性气体分子第十五页，共九十三页，2022年，8月28日第十六页，共九十三页，2022年，8月28日第十七页，共九十三页，2022年，8月28日一般特性◆概念：

●与配体结合并产生特定效应的蛋白质统称为受体。●被信息分子识别并传递信息的蛋白质称为信号分子受体。◆按存在部位分：●膜受体●胞内受体◆膜受体的主要功能是:识别结合、传递信息第十八页，共九十三页，2022年，8月28日位置：位于胞质或细胞核中信号分子：是疏水性的激素，如甾类激素受体与信号分子结合后作为基因调控蛋白。两个不同的结构域:

▲与DNA结合的结构域

▲激活基因转录的N端结构域两个结合位点:

▲与配体结合的位点（C端）

▲与抑制蛋白结合的位点第十九页，共九十三页，2022年，8月28日主要类型◆离子通道偶联受体(ion-channellinkedreceptor)◆G-蛋白偶联受体(G-proteinlinkedreceptor)◆酶联受体(enzyme-linkedreceptor)第二十页，共九十三页，2022年，8月28日21

三种类型的表面受体

第二十一页，共九十三页，2022年，8月28日◆见于可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应◆多为数个亚基组成的寡聚体蛋白，受体本身是受体，也是离子通道。如乙酰胆碱样受体,存在于骨骼肌细胞和鱼的放电器官，通道打开，Na+通过质膜进入细胞，引起细胞去极化，引起肌肉收缩。第二十二页，共九十三页，2022年，8月28日1.动作电位到达突触末端，引起暂时性去极化；2.去极化打开了电位闸门钙离子通道，钙离子进入突触球；3.钙离子浓度提高诱导神经递质分泌泡分泌；4.分泌泡分泌神经递质；5.神经递质到达突触后细胞表面受体；6.神经递质与受体结合，促使通道打开；7.离子进入细胞，产生动作电位，引起肌肉收缩。第二十三页，共九十三页，2022年，8月28日第二十四页，共九十三页，2022年，8月28日7次跨膜受体+三体G蛋白=偶联配体与受体结合激活G蛋白激活G蛋白激活效应物效应物产生第二信使第二十五页，共九十三页，2022年，8月28日◆这类受体传导的信号主要与细胞生长、分裂有关◆内源酶促活性受体(catalyticreceptor）：

受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活后即具有酶活性并将信号放大。如受体酪氨酸激酶◆非内源酶促活性受体(catalyticreceptor）：受体蛋白本身不是酶，但一旦被配体激活后能与激酶结合并将信号放大。如酪氨酸激酶偶联受体第二十六页，共九十三页，2022年，8月28日信号识别与转换：膜机器◆鉴别器(discriminator):

又称分辨部,即识别部位或调节亚基。◆转换器(transducer):

又称传导部,将分辨部接受的信号转换为蛋白质构型的变化,传给效应部。◆效应器(effector)∶

又称催化部,是朝向细胞质的部分。一般具有酶的活性,如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶等。表面受体跨膜方式◆多亚单位跨膜家族◆7次跨膜家族◆单次跨膜受体家族

第二十七页，共九十三页，2022年，8月28日细胞内两种信号分子开关（molecularswithes）

Phosphorylationanddephosphorylationviaproteinkinasesandphosphatases.TherebystimulatingorinhibitingtheactivitiesGAPsinactivateG-protein;GEFsactivatesG-protein;GDIs(guaninenucleotide-dissociationinhibitors)maintaintheG-proteininactive.第二十八页，共九十三页，2022年，8月28日29

信号转导与蛋白质活性

第二十九页，共九十三页，2022年，8月28日30

Signalingcascade第三十页，共九十三页，2022年，8月28日受体的作用特性

◆专一性●专一性：受体与配体结合具有特异性,不受其它信息分子的干扰。●受体交叉(receptorcrossover)

★胰岛素受体除结合胰岛素外,还可以同胰岛素样生长因子结合。★糖皮质(激)素受体除同糖皮质(激)素结合以外,还可同其它甾类激素结合。◆高亲和力：受体与配体结合的能力称为亲和力◆饱和性:

即有限的结合能力◆可逆性:配体与受体的结合是可逆的◆特定的组织定位:受体的分布、种类和数量均随组织的不同而不同。第三十一页，共九十三页，2022年，8月28日G蛋白偶联系统膜结合机器特点:①系统由三个部分组成:

7次跨膜的受体三体的G蛋白效应物(酶)②产生第二信使5.2G蛋白偶联受体及信号转导第三十二页，共九十三页，2022年，8月28日定义：G蛋白，即GTP结合蛋白(GTPbindingprotein)，能与GTP或GDP结合，又叫鸟苷酸结合调节蛋白，参与细胞的多种生命活动。5.2.1G蛋白的结构与功能◆组成:

分为三体G蛋白和单体G蛋白三体G蛋白由α、β、γ三亚基组成；Β与γ两亚基通常紧密结合在一起,只有在蛋白变性时才分开◆功能位点:

α亚基具有三个功能位点：①GTP/GDP结合位点②具鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性：能水解GTP成GDP③ADP-核糖化位点第三十三页，共九十三页，2022年，8月28日

●激活型

:Gs+Rs

由激活型的信号作用于激活型的受体，经激活型的G蛋白去激活腺苷酸环化酶，从而提高cAMP的浓度引起细胞的反应。●抑制型:Gi+Ri

通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受体，经抑制型的G蛋白去抑制腺苷酸环化酶的活性。第三十四页，共九十三页，2022年，8月28日◆激活型受体(StimulateReceptor,Rs)●肾上腺素(β型)受体,胰高血糖素受体等●此类受体都是7次跨膜的膜整合蛋白。◆激活型的G-蛋白（Gs）:

将受体接收的信号传递给腺苷酸环化酶，使该酶激活。

◆效应物

:腺苷酸环化酶AC抑制型的系统组成

◆抑制型受体(InhibiteReceptor,Ri)

抑制型的受体(Ri)通过Gi抑制腺苷酸环化酶的活性,降低膜内cAMP的水平。

◆抑制型G蛋白(Gi-proteins)

抑制型的GTP结合蛋白传递抑制型信号,降低腺苷酸环化酶的活性。

◆效应物∶腺苷酸环化酶第三十五页，共九十三页，2022年，8月28日G蛋白循环主要与3种蛋白相关GDI（鸟苷解离抑制蛋白）:抑制GDP解离GAP（GTPase激活蛋白）:促进GTP水解GDPGEF（鸟苷交换因子）:将GDP换成GTPG蛋白偶联受体介导：PKA信号途径和磷脂酰肌醇信号途径第三十六页，共九十三页，2022年，8月28日

G蛋白循环

第三十七页，共九十三页，2022年，8月28日第三十八页，共九十三页，2022年，8月28日G蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的K+离子通道打开

G蛋白可调节K+离子通道，调节心率乙酰胆碱与受体结合，促使α亚基与βγ分离Βγ作为配体与配体闸门K+离子通道结合通道随α亚基的失活而关闭第三十九页，共九十三页，2022年，8月28日该系统的信号分子作用于膜受体后，激活G蛋白偶联系统，产生cAMP后，激活蛋白激酶A（PKA

）进行信号的放大，故将此途径称为PKA信号转导系统。■系统组成三部分组成:表面受体G蛋白效应物

5.2.2G蛋白介导PKA系统(proteinkinaseAsystem，PKA)的信号转导机理●效应物：腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，简称AC)■第二信使:cAMP第四十页，共九十三页，2022年，8月28日■G蛋白偶联受体跨膜信号转导机理

第四十一页，共九十三页，2022年，8月28日

腺苷酸环化酶：是12次跨膜整合蛋白，在Mg2+或Mn2+作用下能够将ATP转变成cAMP引起细胞的信号应答，因此，AC是G蛋白偶联系统中的效应物腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP第四十二页，共九十三页，2022年，8月28日■激活型和抑制型cAMP信号途径第四十三页，共九十三页，2022年，8月28日cAMP激活蛋白激酶A■蛋白激酶A与底物磷酸化●蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)又称为依赖于cAMP的蛋白激酶A(cyclic-AMPdependentproteinkinaseA)是由四个亚基组成的四聚体，2个调节亚基，2个催化亚基第四十四页，共九十三页，2022年，8月28日第四十五页，共九十三页，2022年，8月28日蛋白激酶A的细胞质功能与细胞核功能:细胞质中存在很多PKA的底物，激活不同的底物可产生不同的效应PKA在肝细胞中激活磷酸化酶激酶，1S钟内启动糖原分解；如激活糖原合成酶，则抑制糖原合成在分泌细胞中可以作用于细胞核中基因调控蛋白促进基因的转录第四十六页，共九十三页，2022年，8月28日肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素的应答肾上腺素+β肾上腺素受体胰高血糖素+胰高血糖素受体在细胞质中进行糖原分解活动在细胞核中启动基因表达，促使糖异生第四十七页，共九十三页，2022年，8月28日激素→G蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶（AC)→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A

基因调控蛋白→基因转录磷酸化酶激酶的激活→糖原分解蛋白激酶A的功能：●蛋白激酶A的细胞质功能:糖原分解●蛋白激酶A的细胞核功能:调节基因表达，促

使糖异生cAMP信号途径反应链及功能：第四十八页，共九十三页，2022年，8月28日如何维持血糖的浓度胰高血糖素导致细胞分解糖原，促使血液中葡萄糖浓度增加胰岛素促使肝细胞、脂肪细胞和肌细胞对葡萄糖的吸收第四十九页，共九十三页，2022年，8月28日霍乱毒素：是霍乱弧形菌侵入肠道，导致Gs蛋白α亚基核糖化，使α亚基失去GTPase活性,抑制GTP水解，α亚基持续激活AC，产生大量的cAMP，从而导致小肠细胞释放大量Na+和水到肠腔，引起腹泻。百日咳毒素：导致Gi蛋白α亚基核糖化，阻止了α亚基的上的GDP被GTP取代，使其失去对AC的抑制作用，其结果也是使cAMP大量增加。引起大量的体液进入肺，导致严重的咳嗽。第五十页，共九十三页，2022年，8月28日信号的终止：解铃还需系铃人●通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用●通过cAMP磷酸二酯酶(cAMPphosphodiesterase,PDE)将cAMP的环破坏,形成5‘-AMP；第五十一页，共九十三页，2022年，8月28日G蛋白偶联受体系统的一种。也称为PKC(ProteinkinaseC)信号传递系统。信号分子与受体结合，激活G蛋白，从而激活磷脂酶C（PLc）,分解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）生成DAG和IP3，又该通路也称IP3、DAG、是信号转导系统中的双信使系统。5.2.3PKC系统(proteinkinaseCsystem)第五十二页，共九十三页，2022年，8月28日■系统组成与信号分子●系统组成受体、G蛋白、效应物（PLc）●信号分子各种激素、神经递质和一些局部介质：信号分子靶细胞反应肾上腺素肝细胞(α1受体)糖原裂解加压素肝细胞糖原裂解PDGF成纤维细胞细胞增殖乙酰胆碱平滑肌(毒蝇碱性受体)收缩凝血酶血小板凝结■第二信使的产生●类型:IP3、DAG、Ca2+。●产生过程：1.磷脂酶C（PLc）的激活；2.IP3/DAG的生成；3.Ca2+的释放Ca2+从何处释放？如何释放？第五十三页，共九十三页，2022年，8月28日IP3开启胞内IP3配体闸位Ca2+通道：Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白，CaM将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。DAG和Ca2+激活PKC：PKC位于细胞质，Ca2+浓度升高时PKC转位到质膜内表面，被DAG活化。第五十四页，共九十三页，2022年，8月28日由PKC导致的信号放大作用◆PKC是钙和磷脂依赖性酶，它的激活需有Ca2+、DAG和脂的存在。无活性时存在于细胞质中，只有结合在膜上才有活性。◆PIP2水解释放出的DAG是水不溶的(非极性的)，一直停留在质膜上。◆一旦IP3动员释放了Ca2+,DAG在Ca2+和磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)的存在下使PKC结合到质膜上并使之激活■蛋白激酶C的作用：●对糖代谢的控制●对细胞分化的控制●参与基因表达调控●此外，有人认为PKC能够催化未被其他激酶催化的蛋白第五十五页，共九十三页，2022年，8月28日肾上腺素+β肾上腺素受体胰高血糖素素+胰高血糖素素受体激活AC

PKA途径激活PKA肾上腺素+α肾上腺素受体激活PLCPKC途径激活PKC抑制糖原的合成促进糖原分解第五十六页，共九十三页，2022年，8月28日蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径

MAPK：促分裂原活化蛋白激酶，可促进基因转录，导致细胞生长、分化、代谢等PKC在细胞生长、分化、代谢及转录激活方面起重要作用第五十七页，共九十三页，2022年，8月28日

“双信使系统”反应链：胞外信号分子→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→

→IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应磷脂酶C(PLC)→→DAG→激活PKC→蛋白磷酸化磷脂酰肌醇或PKC信号通路第五十八页，共九十三页，2022年，8月28日■第二信使Ca2+(calciumions)的作用：参与细胞分裂、细胞分泌、内吞、受精、突触传递、代谢以及细胞运动等●细胞中Ca2+浓度及其控制：◆由运输泵和离子通道蛋白控制◆质膜上的Ca2+泵和Na+/Ca2+

泵、ER膜上的钙泵、线粒体上的钙泵维持Ca2+低浓度；◆通过质膜上和ER膜上的离子通道蛋白使胞质Ca2+浓度升高◆ER膜上有IP3受体钙离子通道和莱恩素受体钙离子通道第五十九页，共九十三页，2022年，8月28日第六十页，共九十三页，2022年，8月28日●Ca2+-钙调蛋白复合物的信号放大作用CaM-蛋白激酶Ⅱ的激活第六十一页，共九十三页，2022年，8月28日信号的终止DAG信号的解除

◆被DAG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸

(PA),PA被转化为CMP-磷脂酸,再与肌醇作用合成磷脂肌醇(PI)。

◆DAG被DAG酯酶水解生成单脂酰甘油,再进一步水解成自由的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油。第六十二页，共九十三页，2022年，8月28日①IP3被水解成IP2；②IP3被ATP磷酸化IP4。胞质溶胶中IP3的命运第六十三页，共九十三页，2022年，8月28日●Ca2+信号的解除

Ca2+信号的解除主要是通过降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。第六十四页，共九十三页，2022年，8月28日Figure

15-18

TwomajorpathwaysbywhichG-protein-linkedcell-surfacereceptorsgeneratesmallintracellularmediators.

Inbothcasesthebindingofanextracellularligandalterstheconformationofthecytoplasmicdomainofthereceptor,causingittobindtoaGproteinthatactivates(orinactivates)aplasmamembraneenzyme.InthecyclicAMP(cAMP)pathwaytheenzymedirectlyproducescyclicAMP.IntheCa2+pathwaytheenzymeproducesasolublemediator(inositoltrisphosphate)thatreleasesCa2+fromtheendoplasmicreticulum.第六十五页，共九十三页，2022年，8月28日5.3酶联受体信号转导(signalingviaenzyme-linkedreceptor)5.3.1鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP特点:受体本身就是鸟苷酸环化酶（GC)；此途径中的第二信使是cGMP。第六十六页，共九十三页，2022年，8月28日

鸟苷酸环化酶催化GTP生成cGMP第六十七页，共九十三页，2022年，8月28日■受体的结构细胞内有两种形式的鸟苷酸环化酶(guanylatecyclase,GC):①与细胞膜结合的膜结合型GC；②胞浆可溶型GC。第六十八页，共九十三页，2022年，8月28日与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶

第六十九页，共九十三页，2022年，8月28日cGMP的靶蛋白是依赖于cGMP的蛋白激酶G，简称为PKG。

心房肽（ANF)激素在血压升高时刺激肾分泌钠离子和水，诱导血管平滑肌细胞收缩，降低血压。

■PKG(cGMPdependentproteinkinase)第七十页，共九十三页，2022年，8月28日5.3.2受体酪氨酸激酶/Ras途径受体酪氨酸激酶，简称RTKs(receptortyrosinekinase)■受体的结构特点及类型●结构特点：细胞外结构域、单次跨膜α螺旋区、细胞内结构域。第七十一页，共九十三页，2022年，8月28日几种主要的酪氨酸激酶受体●类型第七十二页，共九十三页，2022年，8月28日73

酪氨酸蛋白激酶的激活

第七十三页，共九十三页，2022年，8月28日74

表皮生长因子受体?第七十四页，共九十三页，202