药物性肝病研究 课件

药物性肝病徐xx北京大学第x医院2012.3.27Drug-inducedliverinjury，DILI吃五谷杂粮,难免一病!雷曼兄弟公司破产和美林公司被收购2008年9月华尔街金融风暴危害无时不在!DrugTherapeuticEffectsAdverseEffects*SideEffects*ToxicityAllergyLessSevereMoreSevereNotpredictableNotdoserelated*

PredictableDoserelatedExtensionofpharmacologiceffects药物

慢性肝炎、肝纤维化肝硬化门脉高压症

酒精性食管静脉曲张出血肝性脑病腹水肝癌其它并发症（2型糖尿病）80%~90%60%~75%0.5%~5%/年15%-30%自身免疫遗传及代谢

病毒药物毒副作用不可避免!药物性肝损伤发病率逐年上升姚海,马军伟,李冰,董培玲,丁惠国▲.药物性肝病与急性乙型肝炎临床对比分析,贵阳医学院学报,2008,33（2）：169-172.北京某医院中华医学会消化协会肝胆学组《急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（０６年）》

老年人肝病>20%为药物。抗结核药32.7%

中草药23.4%

抗肿瘤药10.9%

解热镇痛药9.0%

抗霉菌药6.3%

抗生素6.1%

心血管药3.0%

激素类药2.6%

抗病毒药1.5%

抗甲状腺及糖尿病药1.3%

其他3.3%

日本调查2001～2002年间的1016名药肝,减肥和保健药占262例，占26%！肝损害构成比（%）西药55％中草药45％1687起药物性肝病起因药分类抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)其它68(4.03%)抗过敏剂63(3.73%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)引起肝损的药物分类导致肝损害的药物种类中草药所致肝损害呈逐年上升趋势，占所有药物性肝损害20%~30%。解放军某医院报告樊艳华，樊贺红，吴铁镛．中草药所致肝损害．临床药物治疗杂志，2005，3（5）：40-41．药物种类与肝损程度

北京大学第一医院122例不同年龄段DILI患者例数年龄段例数（n）比例（%）17~27岁43.2828~37岁1310.6638~47岁1310.6648~57岁3427.8758~67岁2218.0368~77岁2520.4878~89岁119.02合计122100药物种类例数（n）构成比（%）主要药物中药7359.84用于心血管疾病、皮肤病及消化系统等疾病的中成药、中草药方剂及药膳药酒等西药降压降脂药2520.49他汀类、立普妥、比索洛尔等抗生素类药2016.39头孢类、喹诺酮类、大环内酯类、硝基咪唑类、β-内酰胺类抗生素解热镇痛药1814.75阿司匹林、对乙酰氨基酚等NSAID类药物抗肿瘤药86.56长春新碱、环磷酰胺等激素64.92强的松、地塞米松等保健品64.92大豆异黄酮、西洋参等降糖药54.10二甲双胍、诺和灵、格华止、格列美脲抗精神病类药物54.10怡诺斯、丙戊酸钠等其他119.02避孕药、胰酶制剂等北京大学第一医院122例引起DILI的药物种类及构成比122例DILI患者中，由两种或两种以上药物引起肝损害者42例，占34.43%（42/122）北京大学第一医院122例DILI患者发病时各临床表现例数临床表现例数（n）比例（%）尿黄7964.75眼黄7863.93食欲不振6956.56皮黄5746.72乏力4940.16恶心3931.97发热1713.93大便颜色变浅108.20厌油腻86.56皮疹75.70肝区不适21.64肝性脑病21.64头痛10.82北京大学第一医院122例DILI患者实验室检查结果指标例数（n）比例（%）最高/低值平均值ALT升高11594.262050.00（IU/L）468.92（IU/L）AST升高10686.891572.00（IU/L）301.31（IU/L）ALP升高4032.79970.00（IU/L）153.84（IU/L）GGT升高10686.891869.00（IU/L）233.30（IU/L）TBIL升高9275.41443.00（mol/L）80.99（μmol/L）ALB下降3730.3320.00g/L37.05g/LWBC升高1310.6617.10×10^9/L6.54×10^9/LEO%升高1915.5718.90%3.06%PTA下降3528.6912.00%92.82%高危人群或危险因素遗传因素——个体优化治疗HBV/HCV感染老年女性合并用药大量饮酒药物性肝病患者女性占59.3%，急性乙型肝炎仅17.5%。DILI的发病机制药物性肝损伤的发病机制药物在肝脏中的代谢特点药物性肝损伤的机制药物及其代谢产物本身的作用机体的特异质药物性肝损伤的易患因素药物代谢drugsmetabolite分子量>400-500者由胆道排出分子量<350者经肾脏排泄IIII转运分泌

氧化，还原，水解产物II

水溶性代谢物

P450结合生成-OH，-NH2，

-COOH和-SH基与葡萄糖醛酸等（MRP-2；P-糖）药物性肝损伤的发病机制药物在肝脏中的代谢特点药物性肝损伤的机制药物及其代谢产物本身的毒性作用机体的特异质药物性肝损伤的易患因素药物性肝脏损伤的机制药物本身对肝脏的损伤药物及其代谢产物直接致肝损伤药物及其代谢产物干扰细胞正常代谢，间接致肝损机体的特异质反应过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状代谢性(代谢特异质)：与药酶遗传多态性相关药物与蛋白或脂肪、核酸等共价结合亲电子基团损伤肝细胞结构和功能Ca++-ATP自稳机制破坏线粒体受损细胞骨架破坏肝细胞损伤肝细胞凋亡耗竭GSH、诱导脂质过氧化药物及其代谢产物本身毒性致肝损伤药物代谢产物CYP450释出酶类释出溶酶体酶其他自由基氧自由基（O2）膜破坏诱导免疫损伤药物及其代谢产物干扰代谢

间接致肝损伤药物干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/胆汁淤积药物本身对肝脏毒性特点剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常固定、短暂暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制可预测性代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷免疫介导的DILI机制药物或其活性代谢产物作为半抗原，结合内源性蛋白质→免疫原→自身抗体肝细胞死亡或被破坏，免疫原→细胞吞噬、分解→CD4+细胞识别→细胞因子→激活CD8+T细胞→Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡细胞因子在药物诱导的免疫反应中具有重要作用：IFN-γ与肝细胞损伤有关，TNF-α与淤胆性损伤有关，IL-1O对这两种因子及其引起肝损伤有抑制作用氟烷类麻醉药致免疫性肝损伤氟烷P450三氟乙烷氯化物CYP2EI肝细胞内质网多肽完整抗原体液免疫反应抗狼疮细胞抗体抗平滑肌抗体抗DNA抗体抗肝肾微粒抗体抗线粒体M6抗体抗体依赖细胞毒作用肝脏损伤

代谢特异质：先天性遗传缺陷，药物代谢酶遗传多态性→药物代谢能力↓→药物原型和中间代谢产物蓄积→发病代谢特异质性DILI

胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone)日本1997年3月上市至同年12月有15万2型糖尿病人应用，肝损不断出现,日本国内紧急安全通报2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院治疗，死亡8人肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占46%代谢特异质性药物性肝病例举异烟肼快乙酰化、产生较多的乙酰肼→肝毒性谷胱甘肽合成酶基因缺陷，导致谷胱甘肽合成减少机体特异质性DILI特点与用药剂量和疗程无关,常规剂量及正常用法时对大多数人是安全的，对肝脏的损伤仅发生在个别或少数人身上代谢性:多数在给药较长时间后出现,常无变态反应表现,再次给药时复制出的表现出现时间也稍晚不可预测性,在实验动物模型上常无法复制如为免疫介导的常有发热、皮疹、EC↑等肝外表现药物性肝病的易患因素因素影响举例年龄>60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮，化疗药丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关总剂量、疗程、增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他药物反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚药物性肝病的易患因素因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应增加磺胺药肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安HCV（+）药物性肝炎增加5倍HIV（+)药物性肝炎增加4倍HCV（+）/HIV（+）药物性肝炎增加14.4倍DILI的临床表现及分类急性药物性肝炎肝细胞型肝内淤胆型(1)肝炎型(2)脂肪肝型(1)单纯淤胆型(2)淤胆伴炎症型(3)混合型慢性药物性肝炎1.慢性肝炎型2.慢性肝内淤胆型3.肿瘤型4.其他1.用药后1～4周内出现肝脏损害表现(睾丸酮类激素等例外)2.初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象3.末梢血中嗜酸细胞>6％4.具有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床表现诊断指标5.淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞(白细胞)移动抑制试验阳性6.HBsAg、HBcAg和抗-HAV均阴性7.再次应用相同的药物，再度发生肝损害诊断指标具备上述第一条再加2～7条的任何两条，即可考虑为药物性肝炎

DILI的临床表现急性或慢性肝脏疾病急性肝损伤约占报告病例数的9O％以上少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭肝脏的适应性反应：亚临床性肝损伤，仅表现为血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平轻微升高，一般不超过正常范围上限的3倍，继续使用，可通过适应机制加以清除，不再有肝损伤；但特异质或过敏，可发生严重致命的不良反应按国际医学科学理事会确认的标准：肝细胞性药物性肝病（ALT/ALP>5）胆汁淤积性药物性肝病（ALT/ALP<2）混合性药物性肝病（5>ALT/ALP>2）肝血管损伤/肿瘤按病程特征：急性药物性肝病(肝脏炎症在6月内消退)

慢性药物性肝病(>6月或再次肝损伤)DILI的临床分类可预测性—

常与药物剂量有关，为直接肝细胞毒物。不可预测性—

常与药物剂量无关，属“特异质性”，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。在所有药物不良反应中，DILI占6%▲约占黄疸住院病人中的2%～5%；“急性肝炎”住院病人中10%；

老年肝病中可达20%

-40%；

▲欧美国家急性肝功衰竭50%，其中36%为非甾体类消炎药；

▲是药物上市后被撤回的最常见原因；

▲未能诊断肝损的常见原因（尤大于50岁）；警示：接受药物治疗患者住院期间约1%可发生DILI！

EurJClinPharmacol2005,61:135近年来，随着药物种类的不断增加，药物性肝病的发生率日趋上升。目前，药品+保健品>3万种，其中，至少有600多种药物可引起不同程度的肝损害。降脂药可引起转氨酶升高等肝脏问题三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀等少数病人大剂量应用可使肝转氨酶升高贝特类非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特：胃肠道反应等为常见副作用烟酸类烟酸、阿西莫司常见副作用为面红耳赤、转氨酶升高、胃肠道反应及皮肤瘙痒等。胆酸螯合剂考来烯胺、考来替泊其他降脂药物包括弹性酶、普罗布考、泛硫乙胺、多不饱和脂肪酸等临床常用降脂药NCEPATPIII.Circulation.2002Dec17;106(25):3143-421各种降脂药均有转氨酶异常报告续上表西立伐他汀是HC是氟伐他汀是J,HC,Chol是洛伐他汀是J,HC,Chol,ALF,CAH是普伐他汀是J,HC,Chol是辛伐他汀是J,HC,Chol,ALF,CAH是其他烟酸是J,HC,Chol，ALF是立浪草等J,HC,CholTolmanKG,AmJCardiol.2000Jun22;85(12A):15E-9EALF：acuteliverfailure急性肝衰竭；Chol：cholestatic淤胆；J：jaundice黄疸HC：hepatocellular(ie,hepatitis)肝细胞损伤(如：肝炎)；CAH：chronicactivehepatitis慢性活动性肝炎各种降脂药均有转氨酶异常报告降酯药引起肝脏异常的报导药物转氨酶升高ALT/AST肝毒性类型推荐监测胆汁酸多价鳌合物考来替泊是J,HC,Chol否消胆胺是无否纤维酸衍生物安妥明是肝肿大是非诺贝特是HC,Chol,CAH是吉非罗齐是HC是HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀是J,HC,Chol是TolmanKG,AmJCardiol.2000Jun22;85(12A):15E-9EHMG-COA还原酶抑制剂(他汀类)相关肝脏反应药物相关不良事件

阿托伐他汀氟伐他汀帕伐他汀罗苏伐他汀辛伐他汀肝酶升高263010234肝功能异常35202肝坏死01000肝炎5262410淤胆性肝炎25204慢性肝炎活动01000肝细胞损伤11001总体损伤376916650GIF=GruppoInterregionalediFarmacovigilanza(ItalianInterregionalGroupofPharmacovigilance)意大利药物安全性数据库他汀类降脂药可造成各种形式肝损伤AnitaConforti,etal.DrugSafety2006;29(12):1163-1172他汀药物所致肝损伤的类型SidharthS.Bhardwaj,etal.ClinLiverDis.2007August;11(3):597–vii.类型发生率特点转氨酶升高(无症状)0.1-3%剂量依赖性；类效应；无临床显著性临床显著性急性肝损伤少见可见于与其他药物如依泽替米贝合用时爆发性肝衰竭个案报道估计发生率在百万分之二自身免疫性肝炎个案报道可发生在遗传易感性个体他汀药物引起转氨酶异常发生率SidharthS.Bhardwaj,etal.ClinLiverDis.2007August;11(3):597–vii.药物年处方量(2004,百万)ALT或AST升高大于3倍上限停药率阿托伐他汀62.50-0.7%n/a氟伐他汀1.91.2%0.6%洛伐他汀7.40.6%0.2%普伐他汀12.01.3%0.1%罗苏伐他汀6.30%0%辛伐他汀23.81.8%0.5%降脂药肝损伤的临床表现多为无症状肝酶升高或慢性药物性肝病，或有不典型症状，如：乏力、易疲倦、食欲不振等急性药物性肝炎症状常有发热、乏力、食欲不振、皮疹、搔痒等，部分患者还可出现黄疸、关节痛、淋巴结肿痛等症状病情严重者，可能发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病降脂药引起患者转氨酶升高：流行病学证据氯贝丁酯约10%服药患者AST浓度中度升高，有些患者还伴有肌酸磷酸激酶升高非诺贝特至少20%患者服用此药后出现AST和ALT升高烟酸类约30%患者服用后发生肝功能异常，每日服用3g，超过1年的患者大约有3%出现黄疸；大剂量烟酸能引起胆汁淤积HMG-COA还原酶抑制剂转氨酶增高超过正常值3倍的发生率大约为1%，且与剂量相关陈成伟主编，《药物与中毒性肝病》上海科学技术出版社1987年洛伐他汀作为第一个他汀类药物被批准用于临床降脂治疗临床研究显示，肝酶水平随洛伐他汀用药剂量增加而明显升高，因此洛伐他汀批准上市时被要求做肝毒性测试此后所有降脂药批准上市时均附肝毒性警告，并推荐作药物肝毒性监测降脂药的肝毒性受到关注TolmanKG,AmJCardiol.2000Jun22;85(12A):15E-9E洛伐他汀动物研究结果显示其可引起小鼠和狗的ALT水平一过性升高ALT升高可能的原因有合成增多、清除减少，以及细胞膜中脂质的改变导致细胞膜异常，从而引起的ALT从肝细胞逸出极高剂量的洛伐他汀导致家兔肝细胞坏死动物研究显示洛伐他汀可引起转氨酶升高TolmanKG,AmJCardiol.2000Jun22;85(12A):15E-9E上市前研究显示洛伐他汀引起转氨酶异常洛伐他汀上市前Ⅱb期临床研究显示：转氨酶轻度升高(未达到正常值高限三倍)的发生率为21%转氨酶异常(上升达正常值高限三倍以上)的发生率为1.9%，且与剂量相关TolmanKG,AmJCardiol.2002Jun15;89(12):1374-800.02.61.55.05mg2次/日组转氨酶升高比例(%)洛伐他汀Ⅱb临床研究中丙氨酸转氨酶明显升高患者百分比(N=42)(N=39)10mg2次/日20mg2次/日40mg2次/日(N=197)(N=80)EXCEL研究显示洛伐他汀引起转氨酶异常TolmanKG,AmJCardiol.2002Jun15;89(12):1374-80-0.53.02.23.35.0安慰剂洛伐他20mg每晚一次洛伐他汀40mg每晚一次洛伐他汀20mg2次/日洛伐他汀40mg2次/日谷丙转氨酶(U/L)ULN范围为50U/L(年龄<66岁)和65U/L(年龄≥66岁)EXCEL研究中各组谷丙转氨酶水平的平均变化(N=1374)(N=1366)(N=1354)(N=1396)(N=1368)AFCAPS/TexCAPS研究显示洛伐他汀引起转氨酶异常转氨酶水平升高超过正常值高限三倍的患者比例患者比例(%)TolmanKG,AmJCardiol.2002Jun15;89(12):1374-80AFCAPS/TexCAPS研究显示洛伐他汀引起转氨酶异常转氨酶水平升高超过正常值高限十倍的患者比例患者比例(%)TolmanKG,AmJCardiol.2002Jun15;89(12):1374-80强化他汀治疗相关研究(随访期达5年)中患者转氨酶升高至3倍上限的比例高剂量他汀治疗更易导致患者肝酶升高患者比例(%)PROVE-ITPhaseZoftheAtoZtrialTNTIDEALSPARCLJaneArmitage.Lancet2007;370:1781–90他汀在已有肝酶升高患者更易引起肝酶异常两组均使用他汀药物患者比例(%)肝酶升高患者比例p=0.002SidharthS.Bhardwaj,etal.ClinLiverDis.2007August;11(3):597–vii.控释剂型烟酸可引起转氨酶水平异常研究显示控释剂型烟酸产生肝毒性的发生率更高一项前瞻性研究显示，18名服用控释剂型烟酸的患者中，12名患者因为转氨酶水平上升至正常水平上限的三倍而需要退出研究其中5名患者出现了症状性肝功能异常而普通剂型烟酸较少有肝毒性报告TolmanKG,AmJCardiol.2000Jun22;85(12A):15E-9E脂肪的最终利用部位在肝脏，通过肝细胞的β氧化反应消耗脂肪，提供能量。减少外周脂肪组织和降低血脂，也是通过动员外周脂肪组织和血脂至肝脏，故肝脏是脂肪代谢的重要器官脂肪肝是脂肪在肝脏的利用障碍所致，若滥用降脂药，其后果是将外周脂肪组织和血脂驱赶至肝脏，不仅增加了肝脏的负担，甚至加重原已存在的脂肪肝，造成不同程度的肝功能异常不少降脂药本身对肝功能有一定损害作用，长期应用降脂药后，会出现肝功能异常肝脏在脂肪代谢中的作用急性药物性肝损伤的临床表现约90%4周内发病，重型4周后多，平均潜伏期81天。瘦身和保健药平均为83天。药肝潜伏期最长可350天。

全身表现 有关药物过敏反应

发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大淋巴结增生、淋巴细胞增多和异形淋巴细胞抗核抗体 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素LE因子抗微粒体抗体 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷造血系统 保泰松、苯妥英骨髓损伤

再生障碍性贫血

血小板减少症溶血性贫血肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮胃肠道（溃疡、胰腺炎） 保泰松、四环素慢性药物性肝炎上世纪70’认识到药物可诱导自身免疫性肝炎（AIH）相彷的肝损伤现已知大多药物性慢性肝炎与AIH相关不明原因的慢性肝炎应考虑药物诱导的AIH所服用的任何药物都应怀疑药物撤除后仍有6%可发生慢性肝病药物性肝病临床分类急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤单纯性炎症性混合性损伤亚临床性肝损伤慢性肝实质损伤

慢性肝炎Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型

脂肪变性磷脂沉积症肝纤维化、肝硬化

慢性胆汁淤积

肝内胆汁淤积胆管硬化血管病变

肝静脉血栓静脉闭塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压肿瘤

药物性肝病的诊断

(一)困惑： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲～非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准

(二)诊断基于逻辑推理

无绝对标准和特殊诊断标志可信度有赖于证据力度和排除其它疾病寻找可能药物反应的阳性特征对组织学特点进行评估（但非典型及长潜伏期缺乏帮助）

日本“肝和药物”研究会诊断标准1978

1、

用药后1～4周*1发生肝功损害。

2、

初发症状有发热、皮疹、搔痒和黄疸等（>2项）

3、外周血嗜酸性细胞增加（>6%）或白细胞增加*2

4、药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性

5、偶然再用药再次发生肝损。

*1：无绝对时限限定;*2：尽早检测;确诊1+4或1+5,拟诊1+2或1+3

1988年，Danan方案（欧洲）

1993年，国际共识会（ICM）通过改良Danan方案

1997年，Maria方案

2004年，DDW-Japan日本肝病学会方案，

(在1993年方案增加DLST)(三)诊断沿革药物性肝炎诊断标准（2004DDWJapan改良）肝细胞型胆汁淤积或混合型评价1、服药至发病时间首次治疗再次用药治疗初次治疗再次用药治疗计分

用药中发病

停药后发病5~90天<5天或>90天

≤15天

>15天1~15天>15天

≤15天

>15天5~90天<5天或>90天

≤30天

>15天1~90天>90天

≤30天

>15天+2+1

+102、病程ALT峰值与ALT正常上限之间差值ALP峰值与正常上限的差值评分

停药后

继续用药8天内降低>50%30天内降低≥50%

在30天后不适用没有相关资料或在30天后下降≤50%30天后下降<50%或再升高

所有情况不适用

180天内下降≥50%180天内下降<50%

不变、上升或没有资料不适用

所有情况+3+2+10-2

03、危险因子

肝细胞损伤型胆汁淤积或混合型评分饮酒不饮酒饮酒或妊娠无饮酒和妊娠+104、除外其它原因评分（1）近期有HAV感染（抗HAV-IgM）、HBV感染（抗HBc-IgM）或HCV感染（抗HCV）*，有非甲非乙肝炎感染背景的证据；胆道疾患（B超）;酗酒(AST/ALT>2)，近期有急性循环衰竭。（2）近期有提示巨细胞病毒、EB病毒感染●所有原因，包括(1)和

(2)完全排除●(1)中所有原因排除●(1)中4～5个原因排除●(1)中少于3个原因被排除●非药物原因高度可能性+2+10-2-3注：*有时4月后出现抗HCV5、药物既往肝损的报告评分曾有报道或药物反应在产品介绍中已标明未报道过有反应+106、嗜酸性细胞嗜酸性细胞>6%

嗜酸性细胞<6%或未测

+107、DLST

（药物淋巴细胞刺激试验）

DLST（＋）

DLST（±）

DLST（—）或未做

+2+10DLST实施规范：抗凝剂，细胞液成份，难溶药物处理，药物稀释浓度，

PH等，培养时间，淋巴细胞活力确认。结果解释提示：免疫抑制剂/激素应用/肝损极期假阴性，生物修饰剂假阳性。最后判断：>5:可能性大；3-4：有可能；<2，可能性小。

8、偶然再用药反应评分单用该药与首次损伤时合并用药一起给药

与首次损伤时合并用药一起给药未做或不可判断ALT升高≥2倍ALT升高≥2倍ALT升高仍在正常范围ALP(或TB)升高≥2倍ALP(或TB)升高≥2倍ALP(或TB)仍在正常范围+3

+1

-20排除诊断应考虑的因素（一）

病因学常用的诊断试验酒精ALT＜300U/L,伴AST/ALT＞2自身免疫性疾病自身免疫性肝炎1型：ASMA、ANA2型：抗-LKM

PBC抗线粒体抗体(AMA)阳性，M2阳性胆流性疾病超声、内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、磁共振胰胆管造影(MRCP)血流动力学紊乱

Budd-Chiari综合征多普勒超声心功能衰竭心电图检查缺血缺氧ALT＞1000U/L,LDH升高门静脉栓塞多普勒超声静脉闭塞性病肝活检排除诊断应考虑的因素（二）

病因学常用的诊断试验代谢性/遗传性疾病

α1抗胰蛋白酶缺乏症血清蛋白电泳缺乏α1球蛋白条带,血清α1抗胰蛋白酶下降血色病铁饱和度升高,铁蛋白升高肝豆状核病血清铜及尿铜升高,血浆铜蓝蛋白下降脓毒症引起的胆汁淤积血培养病毒性肝炎戊型肝炎抗-HEVIgM甲型肝炎抗-HAVIgM乙型肝炎HBsAg,抗-HBcIgM丙型肝炎抗-HCV,HCVRNA定量排除诊断应考虑的因素（三）

肝功能试验变化趋势非肝性因素白蛋白下降充血性心衰、炎症、营养不良、肾病综合征、蛋白丢失性肠病ALP升高恶性肿瘤、骨病、妊娠AST升高心肌梗塞、肌病(也可引起ALT升高,但常AST/ALT≥3）胆红素升高直接胆红素升高Dubin-Johnson综合征先天性非溶血性黄疸(Rotor综合征)间接胆红素升高Crigler-Najjar综合征Gilbert综合征溶血、无效红细胞生成

PT延长Ⅶ因子缺乏症、维生素K缺乏症、使用华法林乙酰半胱氨酸(大剂量静脉应用时)一般病理特征：

1、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性）

2、肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显；

3、门管区炎症程度较轻(可能有胆管破坏性病变)4、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润

5、类上皮肉芽肿形成；

6、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎；

肝脏组织病理学---活检DILI诊断线路图治疗：立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸肝内胆汁淤积可用熊去氧胆酸或慎用糖皮质激素（显著高敏者）1、一般肝功能逐渐恢复正常；

2、可能继续恶化数周；

3、胆汁淤积型病情可能延迟达一年；

4、ALT下降可能预示肝功衰竭而未必肝损缓解药物性肝病治疗

药物性肝病治疗

如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。促进体内药物的清除①清除胃肠残留的药物②促进药物在体内的排泄：透析，血浆置换“解毒”疗法1.葡萄糖醛酸内酯：肝泰乐：许多毒物和药物与之结合为无毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。2.谷胱甘肽：为谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者构成的三肽化合物，可捕捉体内自由基，保护细胞膜。3.水飞蓟素类：利加隆：。140mg,tid.益肝灵。竞争结合毒物的受体，阻止诸如四氯化碳、乙醇等进入细胞。4.易善复：多烯磷脂酰胆碱，5ml/支，2-4支/日5.凯西莱：又称“硫普罗宁”，为N-甘氨酸，促进重金属从胆汁、尿和粪便中排出。有片剂(100mg,tid)和针剂(100-200mg,qd)6.甘草甜素类:对多种肝毒剂有解毒作用。“降酶”疗法1.联苯双酯、垂盆草：近期作用肯定，远期疗效较差，不推荐。2.甘草甜素、复方甘草酸苷：慢性肝损害降酶作用稳定。具有醛固酮作用，可致水钠潴留。20ml/支，40-80ml,qd。3.易善复：10-20ml，qd，静滴，或2#,tid，口服。“利胆”疗法1.苯巴比妥：肝微粒体酶诱导剂；促进γ球蛋白和胆红素结合，增加转运；增加肝细胞膜钠-钾ATP酶活性。2.门冬氨酸钾镁：降BIL，防止肝坏死，促进肝细胞再生。3.UDCA：促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性相关药物1.优思弗(Ursofalk)：进口UDCA。250mg/片。治疗剂量为10-15mg/kg体重/日2.思美泰(Transmetil)：腺苷蛋氨酸。作为甲基供体和生理性硫基化合物的前体参与