简述基因测序在国内的现状-前途光明道路曲折

简述基因测序在国内的现状——前途光明、道路曲折基因测序的发展与精准医疗12国内政策变化

3国内产业现状

4未来应用展望

基因测序的发展与精准医疗1人体内总共约有3万多个基因，除外伤，人类的疾病大多与基因相关，基因异常、基因受损都会引起对应的蛋白质或酶的功能变化，从而引起疾病。

基因检测就是通过血液以及其他体液或细胞中的DNA或RNA进行检测的技术，从而使人们能了解自己的基因信息，预知身体患疾病的风险，通过改善生活环境和生活习惯，避免或延缓疾病的发生。而基因测序是基因检测的方法之一。基因测序的发展与精准医疗完成人类全基因组测序的成本:2001年是30亿美元，2007年需要100万美元，2013年仅需要2500美元，2014年成本下降到了1000美元以下。——Illumina公司（基因测序行业No.1）技术进步、成本下降使基因测序广泛应用广泛应用的为第二代测序即下一代测序（NextGenerationSequencing,NGS），又名高通量测序（High-ThroughputSequencing）。目前第三代、第四代技术均不成熟。基因测序的发展与精准医疗目前约有2500多种疾病已经有了对应的基因检测方法，并在美国临床合法应用，甚至基因检测已成为美国疾病预防的常规手段之一。在我国，基因测序被人们广为熟知，应该归功于无创产前筛查高通量测序这一项目，即通过化验孕妇的血液，结合其他临床信息，来综合判断胎儿患有唐氏症的危险程度。基因测序的发展与精准医疗

作为公认的“产业蓝海”，根据Illumina2014年的测算，仅基因测序的市场规模就有200亿美元左右。其中，肿瘤学120亿美元，生命科学50亿美元（包括生命科学工具、复杂病症、农业基因以及宏基因组），生育和基因健康20亿美元（孕妇和新生儿童的检测、基因健康检测）、其他应用10亿美元。市场潜力巨大基因测序的发展与精准医疗2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医疗”计划。

致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，目的是让所有人获得健康个性化信息。加快在基因组层面对疾病的认识，并将最新最好的技术、知识和治疗方法提供给临床医生，使医生能够准确了解病因、针对性用药。精准医疗计划（PrecisionMedicineInitiative）精准医疗的提出使基因测序成为焦点中的焦点基因测序的发展与精准医疗2016年精准医疗计划投入1.3亿美元-国家卫生研究院（NIH）至少招募100万的志愿者进行前沿性的医学和疾病的研究诊断7000万美元-NIH下设的国家癌症研究所（NCI）进一步研究恶性肿瘤的驱动基因和针对特定分子靶标的治愈机制1000万美元-FDA组织建立高度有效的大型数据库，提升个体化医疗/精准医疗和公共卫生质量500万美元-国家卫生信息技术协调办公室(ONC)建立统一的标准和方法，以保障数据的安全传输

精准医疗计划（PrecisionMedicineInitiative）美国国内的争议基因测序的发展与精准医疗疾病的诊断和个性化治疗，并不只依赖基因检测一种手段。有的疾病可以在基因层面反映出来，但有的疾病却并不一定表现出基因的改变。在诊断和治疗疾病的过程中，时常还会用到其他的一些方法，比如说蛋白质组学、糖组学等等，因此，基因检测或基因测序只是实现精准医学和个体化医疗的其中一种技术手段。——程京院士基因测序的发展与精准医疗伦理学上的争议：1）当NGS检测报告的结果与患者及家人临床表现不一致时，随后带来的风险问题居多；2）司法机构能否拥有公民基因组信息时也存在巨大争议。(目前法院仅可以通过DNA比对排除犯罪嫌疑人)

缺乏统一的操作规程：样本的预处理、组织样本的分析和检定、仪器和软件的验收与选择、公共数据库的使用、不同医疗层级的测序数据观察、数据储存。在基因测序应用最获得认可的肿瘤治疗领域，至今尚未有NGS肿瘤诊断产品获得FDA510法案的上市前批准(PMA)。基因测序应用于精准医疗所面临的挑战基因测序的发展与精准医疗2国内政策变化

国内政策——监管需跟上技术发展的步伐

目前4项许可的基因测序应用产前筛查和产前诊断遗传病诊断肿瘤诊断与治疗植入前胚胎遗传学诊断叫停——重启——试点应用国内政策变化叫停——2014.12014年1月，我国食品药品监督管理总局、国家卫计委办公厅联合发布公告《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》，暂时叫停基因测序，旨在加强基因测序技术临床应用的监管，以保证公众使用产品的安全和有效。通知指出，其相关产品（用于疾病的预防、诊断、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测等）符合医疗器械的定义，因此应作为医疗器械管理，并按照《医疗器械监督管理条例》及相关产品注册的规定申请产品注册；否则不得生产、进口、销售和使用。产品需经食品药品监管部门审批注册，并经卫生计生行政部门批准技术准入方可应用。国内政策变化

2014年6月30日，国家食品药品监督管理总局经审查，批准了BGISEQ-1000基因测序仪、BGISEQ-100基因测序仪和胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（联合探针锚定连接测序法）、胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（半导体测序法）医疗器械注册。这是CFDA首次批准注册的第二代基因测序诊断产品，标志着我国基因测序行业的重启。重启——2014.6国内政策变化2015年1月，国家卫计委妇幼保健服务司发布了《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》，审批通过109家医疗机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断（NIPT），制订了《高通量基因测序产前筛查与诊断技术规范》。试点应用——2015.1京津地区试点医疗机构序号省份名称1北京（6家）北京协和医院2北京大学第一医院3北京大学第三医院4北京妇产医院5北京大学人民医院6中国人民解放军总医院（301医院）7天津（1家）天津医科大学总医院国内政策变化2015年3月，国家卫计委医政医管局发布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单（20家）。北京市5家：北京协和医院、中国医学科学院肿瘤医院、北京大学人民医院、北京肿瘤医院、北京博奥医学检验所；

上海市5家：肿瘤医院、中山医院、瑞金医院、长海医院、东方肝胆医院；天津市3家：中国医学科学院血液病医院、天津市肿瘤医院、天津华大基因科技有限公司医学检验所；湖南省2家：湖南省肿瘤医院、中南大学湘雅医学检验所；

浙江省2家：杭州迪安医学检验中心、浙江大学医学院附属第一医院；广东省3家：中山大学附属肿瘤医院、深圳华大临床检测中心、广州达安临床检验中心。试点应用——2015.3国内政策变化3国内产业现状

产业链的上游——检测与测序仪器基本被美国企业所垄断全球市场排名第一Illumina；第二LifeTechnologies，被ThermoFisher收购；第三Roche。国内起步较早的诸多企业均选择使用外国公司提供的仪器和试剂，或与国外公司达成合作，只有少数几家企业正在自主研发仪器。国内产业现状Illumina

产业链中游——测序工厂（大部分国内企业）按技术途径划分有两种：1）按照卫计委规定申报临床试点，通过审批后可合法进行包括无创产前基因检测等业务；2）通过和Illumina等海外企业合作贴牌，向CFDA申请注册新型基因检测设备。包括贝瑞和康与Illumina；达安基因与LifeTech；华大基因收购CompleteGenomics

等。由于第二种方式的申报与审批过程较快，使之成为国内行业龙头最爱采用的模式，比如华大基因的BGISEQ1000（基于CG的测序平台）和BGISEQ100（基于LifeTechnologies公司的IonProton测序平台）、达安基因的DA8600（基于LifeTechnologies公司的IonProton测序平台）。国内产业现状第三方检测医院投放资产重轻医学检验所资质有无检测领域多较单一技术延展性一般较强检测成本低较高商业贿赂风险高低按商业模式划分也有两种：第三方检测与医院投放国内产业现状我国主要基因测序企业国内产业现状我国主要基因测序企业国内产业现状主要测序企业第三方医学检测终端布局国内产业现状2014年之前大多数基因测序企业重点关注无创产筛领域，从2014年下半年起，很多应用商转向肿瘤领域。国内产业现状产业链下游——数据的分析和使用23andMe

疾病预防（疾病风险管理）

精确诊断（如遗传病与罕见病）

精准药物开发（如癌症靶向用药）国内企业如华大基因等在迎头赶上国际巨头关键在于数据解读国内产业现状1、预防疾病类：疾病易感基因检测通过检测受检者的基因，评估受检者未来哪些疾病发病风险高，从而进行针对性的预防，目的是为了延缓甚至避免疾病的发生。

如美国影星安吉丽娜-朱莉通过检测乳腺癌易感基因BRCA1/2后切除乳腺，以及谷歌联合创始人谢尔盖-布林通过检测帕金森易感基因LRRK2发现是高风险，并彻底改变了自己饮食、行为生活方式，期望自己未来不要发生帕金森病（其母亲在1999年被诊断为帕金森病）。数据的分析和使用国内产业现状2、临床诊断类：单基因疾病及染色体疾病检测一个基因的突变、或者一条染色体的改变，就会导致疾病的发生，与外界环境因素几乎无关，这种类型的检测可以帮助医生诊断患者确定病种。

单基因疾病类如血友病、苯丙酮尿症、检测地中海贫血症、侏儒症等。这方面疾病数字比较庞大，多达数千种的单基因疾病，而且绝大多数无药可治。

染色体疾病包括：产前唐氏综合征基因无创检测、帕陶氏综合征基因检测、爱德华氏综合征检测等。国内产业现状3、临床用药类：靶向用药基因检测同样的药物用在不同的患者身上，可能产生非常不同的效果，有的人有效，有的人无效，有的人毒副作用很强。

比如：最常见的是非小细胞肺癌患者EGFR基因检测，EGFR基因突变的患者有效率可达到71.2%，EGFR基因无突变，有效率只有1.1%，而且增加死亡风险。对于EGFR为驱动基因导致肺癌的患者，吉非替尼是很有效的化疗药物。愿景：通过基因测序以及挖掘已有基因信息来确定疾病的驱动基因的信息，确定癌症发生发展的具体靶点，通过驱动基因突变定义治疗肿瘤和治疗人群。国内产业现状

现实：

仅有少数靶向药物基因检测进入标准指南：

肺癌的EGFR和ALK基因、

转移性结直肠癌的kras基因、

黑色素瘤的braf基因。其他的基因靶点检测都属于医院自行开展。最近的研究（如CAPPMedical,刚刚被Roche收购）使液体活检受到重视，是指在外周血中寻找脱落或凋亡释放的肿瘤细胞DNA（ctDNA）进行基因测序。这种取样方式大大好于组织取样，适合癌症复发的早期检测，欧盟已批准将ctDNA检测用于易瑞沙的伴随诊断。国内产业现状4未来应用展望

基因测序将进一步应用于药物研发市场：1）有更多的药企巨头开始进行靶向药物的研发；2）药物研发市场近年面临成本控制、缩短时间、提高效率的压力；3）基因测序对药物研发中靶点选择和临床试验病人的选择优化都有很好的意义；4）新的药物和基因关联的研究在增加，如现在认为肿瘤的错配基因突变对今年很热的PD-1药物会更加敏感；5）不像临床诊断那样会受到严格监管政策的影响。23andMe公司2007年至今完成的100万例SNP基因芯片筛查，成为药企巨头们虎视眈眈的大金库。未来应用展望

正视临床应用中的瓶颈1）基因测序还没形成标准的质量控制流程，同样的基因样本在不同的

测序平台做出的结果不一样；2）基因测序的结果和判断是基于历史大数据的统计，截至目前在国内

基因测序的数据库规模还不足够支撑临床应用；3）基因测序和实施临床干预还不能顺利对接。未来应用展望

牛皮癣风险风湿性关节炎风险冠心病风险II型糖尿病风险23andMe20.2%8.2%26%15.7%G.T.L.2.0%2.6%29%10.3%PathwayGenomics未说明未说明高于平均水平未说明《纽约时报》记者KiraPeikoff在该报发表文章，她分别在23andMe、GeneticTestingLaboratories和PathwayGenomics这3家知名美国基因测试公司接受了疾病风险基因检测服务，而每家的测试结果大相径庭。美国、欧盟与国内存在相似的问题，属于新生事物迈向成熟期的挑战。瓶颈一：不同检测平台不同结果未来应用展望

仅仅是基因测序的结果拿给临床医生看，可以说几乎没有人看得懂，在临床的应用程度可想而知，更不用提医生如何向病人解释他为何根据基因测序结果要采取某种临床干预。而目前基因测序的数据结果到临床医生工作中的直观指导，还存在相当的距离，基因组数据无法被医生搜索、共享和理解。临床客户的两个基本诉求：“安全”和“标准”，基因测序尚不能实现。数据格式标准不能统一，临床指征与基因检测结果关系的专业数据库的缺失，使得基因测序在临床应用上受到生物信息学的很大束缚。仍是数据解读的问题瓶颈二：缺少公认数据库未来应用展望

确定个体基因测序的结果是否偏离了正常人群，就要有一个统一、科学、标准的数据库，遗憾的是现在还没有。

大部分公司的做法是自己构建数据库，加入临床上确认的和科研上研究比较多的一些突变位点，受检者测序后和这个数据库进行比对，看看有没有出现这些突变。然后根据这些突变发生的情况，给出一个患病的百分比概率。瓶颈二：缺少公认数据库未来应用展望

瓶颈三：基因测序与临床干预的对接在公众期望值肿瘤检测诊断方面：各种全基因组测序数据库，跟大量的重要临床数据（如肿瘤大小，家族史，药物使用，其他诊断数据）没有足够关联。诸多实例表明，很大可能测了全基因组什么解决办法也没找到，如