山东一医大神经病学应试指导18神经系统遗传性疾病

第十八章神经系统遗传性疾病【教材精要】一、概述（一）定义神经系统遗传性疾病是由于生殖细胞或受精卵遗传物质的数量、结构或功能改变，使发育的个体出现以神经系统功能缺损为主要临床表现的疾病。（二）分类及遗传方式1．单基因遗传病遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐性、X连锁显性和动态突变性遗传等。2．多基因遗传病3．线粒体遗传病为母系遗传。4．染色体病（三）症状体征1．共同性症状和体征：包括智能发育不全、痴呆、行为异常、语言障碍、痫性发作、眼球震颤、不自主运动、共济失调、行动笨拙、瘫痪、肌张力增高、肌萎缩和感觉异常，以及面容异常、五官畸形、脊柱裂、弓形足、指趾畸形、皮肤毛发异常和肝脾肿大等。2．特征性症状和体征（1）肝豆核变性的K—F环；（2）黑朦性痴呆的眼底樱桃红斑；（3）共济失调毛细血管扩张症的结合膜毛细血管扩张；（4）结节性硬化症的面部血管纤维瘤等。（四）诊断步骤1．搜集临床资料：包括发病年龄、性别、独特的症状和体征。2．系谱分析：判定是否为遗传病，并区分遗传方式3．常规辅助检查：包括生化、电生理、影像学和病理等。4．遗传物质和基因产物检测：包括染色体检查，基因诊断和基因产物的检测。二、遗传性共济失调（一）定义是一组以慢性进行性小脑性共济失调为特征的遗传变性病。（二）Friedrich型共济失调1．为常染色体隐性遗传。2．通常4—15岁起病。3．自下肢向上肢发展的进行性共济失调，深感觉障碍，腱反射消失。4．构音障碍，脊柱侧凸、弓形足、心脏病，少数伴有糖尿病，视神经萎缩。5．DNA分析FRDA基因GAA异常扩增。6．出现症状5年内不能独立行走，10－20年内卧床不起，平均死亡年龄约35岁。（三）脊髓小脑性共济失调1．是遗传性共济失调的主要类型，包括SCAl—21。2．病因及发病机制相应基因外显子的CAG拷贝数异常扩增产生多聚谷氨酰胺所致。3．主要病理改变：小脑、脑干及脊髓变性和萎缩。4．共同症状体征（1）30—40岁隐袭起病，缓慢进展，常染色体显性遗传。（2）肢体进行性共济失调，发音困难，意向性震颤，眼球震颤（3）肌张力障碍，腱反射亢进，病理征，痉挛步态，深感觉障碍。（4）并有遗传早现现象是SCA突出的表现。5．各亚型特点（1）SCA1眼肌麻痹，上视不能较明显；（2）SCA2上肢腱反射减弱或消失，眼球慢扫视运动较明显；（3）SCA3肌萎缩、面肌及舌肌纤颤、眼睑退缩成凸眼；（4）SCA5病情进展非常缓慢，症状较轻；（5）SCA6早期大腿肌肉痉挛，下视震颤、复视和位置性眩晕；（6）SCA7视力减退或丧失，视网膜色素变性，心脏损害也较突出。（7）SCA8常有发音困难；（8）SCA10纯小脑征和癫痫发作；三、排骨肌萎缩症（一）分型和病理改变1．脱髓鞘（CMT1）型：NCV<38cm/S。病理改变为神经纤维呈对称性阶段性脱髓鞘。2．神经元（CMT2）型：NCV正常或接近正常。病理改变为轴突变性。（二）CMT1型临床表现1．儿童或青春期发病，常有家族史。2．缓慢进展的对称性双下肢无力，远端肌萎缩。3．“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状，垂足，弓形足、爪形手，脊柱侧弯。4．感觉障碍，腱反射减弱或消失。5．神经活检显示周围神经脱髓鞘和Schwan细胞增生，形成“洋葱头”样结构。（三）CMT2型临床表现1．成年期起病，一般约25岁出现肌萎缩。2．症状出现部位与CMT1型相似，程度较轻。3．运动NCV正常或接近正常。4．神经活检主要为轴突变性。四、线粒体肌病及线粒体脑肌病（一）定义是遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷，使ATP合成障碍、能量来源不足导致骨骼肌不能耐受疲劳，称为线粒体肌病。如同时累积中枢神经系统，为线粒体脑肌病。（二）病理特征肌肉活检光镜下可见破碎红纤维；电镜下显示大量异常线粒体糖原和脂滴堆积，线粒体峭排列紊乱。（三）遗传特征母系遗传，DNA发现mtDNA缺失或点突变。（四）线粒体肌病临床表现（1）多在20岁时起病，男女均受累。（2）骨骼肌极度不能耐受疲劳，轻度活动即感疲乏。（3）常伴肌肉酸痛及压痛。（五）线粒体肌病分类和临床表现1．慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）；（1）儿童期起病，首发症状为眼睑下垂。（2）缓慢进展为全部眼外肌瘫痪。（3）部分病人有咽肌和四肢肌无力。2．Kearns－Sayre综合症（KSS）（1）20岁起病，进行性眼外肌瘫痪。（2）视网膜色素变性。常伴心脏传导阻滞、小脑性共济失调、CSF蛋白增高。3．线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）综合征：（1）40岁前发病，表现突发的卒中样发作，偏瘫、偏盲或皮质盲。（2）反复癫痫发作，偏头痛和呕吐。（3）血和脑脊液乳酸增高。（4）CT和MRI可见枕叶脑软化，病灶范围与主要脑血管分布不一致，常见脑萎缩，脑室扩大和基底节钙化。4．肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维（MERRF）综合征（1）儿童期发病的肌阵挛性癫痫发作。（2）小脑性共济失调。（3）四肢近端无力。五、神经皮肤综合症（一）定义神经皮肤综合征是源于外胚层的器官发育异常所引起的疾病。临床特点是多系统、多器官受损。包括神经纤维瘤病、脑面血管瘤病和结节性硬化症。（二）神经纤维瘤病（NF）1．定义为常染色体显性遗传病，是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致多系统损害。2．诊断标准（美国NIH，1987）（1）NF=1\*ROMANI诊断标准=1\*GB3①6个或6个以上牛奶咖啡斑，青春期前最大直径>5mm，青春期后>15mm；=2\*GB3②腋窝和腹股沟区雀斑；=3\*GB3③2个或2个以上神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤；=4\*GB3④一级亲属中有NF=1\*ROMANI患者；=5\*GB3⑤2个或2个以上Lisch结节；=6\*GB3⑥骨损害。（2）NF=2\*ROMANII=1\*GB3①影像学确诊双测听神经瘤，一级亲属患NF=2\*ROMANII伴一侧听神经瘤，或伴神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、Schwann细胞瘤中的两种=2\*GB3②青少年后囊下晶状体浑浊。（三）结节性硬化（Bourneville病）诊断要点：=1\*GB3①常染色体显性遗传家族史=2\*GB3②典型皮脂腺瘤=3\*GB3③癫痫发作=4\*GB3④脑CT发现颅内钙化灶及室管膜下结节（四）脑面血管瘤病，又称Sturge－Weber综合症诊断要点：=1\*GB3①皮肤改变：三叉神经分布区内红葡萄色扁平血管痣。=2\*GB3②神经系统症状：癫痫发作，智能减退，偏瘫及偏身萎缩。=3\*GB3③眼部症状：30％患者有青光眼和凸眼，还可见有虹膜缺损和晶状体浑浊。【重点提示】神经系统遗传性疾病是由于生殖细胞或受精卵遗传物质的数量、结构或功能改变，使发育的个体出现以神经系统功能缺损为主要临床表现的疾病。重点掌握其分类、遗传方式、发病机制，共同性症状和特征性症状，诊断要点。【测试题】一、名词解释1．单基因遗传病2．多基因遗传病3．线粒体遗传病4．皮肤牛奶咖啡斑5．基因治疗6．鹤腿7．Kearns-Sayre综合症8．MELAS综合症9．MERRF综合症10．皮肤纤维瘤11．Lisch结节12．皮脂腺瘤13．“烛泪”征14．Bourneville病15．Sturge-Weber综合症16．Charcot-Marie-Tooth病二、填空题17．神经遗传病可分为四大类：__________，如_______；_________，如_________；______，如________；_________，如______。18．遗传物质的检测包括_______、__________、__________等。19．染色体检查：检查________，主要检查_________、_________、________、_______等。20．基因诊断主要用于_________遗传病，主要采用_______，_________和__________等。21．基因产物检测：主要应用免疫技术对___________，如_________________。22．遗传性共济失调三大特征___________、_____________及____________。23．Fridreich型共济失调是由于__________号染色体基因突变所致。24．脊髓小脑性共济失调的共同特征是：______，_________和________。根据有无______，______，______及______可归纳为三组____________个亚型。25．腓骨萎缩症（CMT）根据____________分为Ⅰ型和Ⅱ型，前者是由于______号染色体基因突变，使__________过度表达或异常所致；后者与______号____号和____号染色体基因突变有关。26．线粒体脑肌病主要包括_________，_________，__________和_______等4种类型。三、选择题A1型题27．关于Friedreich型共济失调下列哪项错误：A．多有脊柱畸形B．深感觉障碍C．膝反射消失D．Babinski征阳性E．中老年发病多见28．关于脊髓小脑性共济失调下列哪项错误：A．同一家系的患者发病年龄和病情相似B．可有眼肌麻痹C．远端肌萎缩D．键反射亢进E．深感觉障碍29．关于腓骨肌萎缩病下列哪项错误：A．神经源性肌萎缩B．爪形手C．无感觉障碍D．鹤腿E．椎体束征阴性30．关于线粒体肌病下列哪项错误：A．肌肉压疼B．肌肉肥大C．肌电图示神经源性损害D．活动后肌无力加重，休息后好转E．男女均可发病31．呈母系遗传方式的是：A．线粒体遗传病B．Friedreich型共济失调C．肝豆状核变性D．神经纤维瘤病E．结节性硬化症32．皮肤牛奶咖啡色斑最常见于：A．脑血管瘤病B．神经纤维瘤病C．结节硬化症D．线粒体肌病E．共济失调毛细血管扩张症33．面部皮脂腺瘤病最常见于：A．脑血管瘤病B．神经纤维瘤病C．先天愚型D．结节硬化症E．共济失调毛细血管扩张症B1型题A．视网膜色素变性B．虹膜Lisch结节C．角膜K-F环D．眼底樱桃红斑E．视网膜虫卵样钙化结节问题（34～38）34．肝豆状核变性35．黑朦性痴呆36．线粒体脑肌病37．神经纤维瘤38．结节性硬化症X型题39．脊髓小脑性共济失调的临床特点包括：A．遗传早现现象B．共济失调多始于下肢C．CSF蛋白增高D．Gower征E．Babinski征阳性40．线粒体脑肌病的临床表现可有：A．偏头痛B．眼外肌麻痹C．四肢肌无力D．偏瘫E．小脑性共济失调41．神经纤维瘤的临床特点包括：A．皮脂腺瘤B．躯干四肢皮肤色素脱失斑C．腋窝和腹股沟区雀斑D．额面部红葡萄酒色扁平血管痣E．耳聋42．结节性硬化症的临床表现可有：A．皮肤牛奶咖啡斑B．“烛泪”征C．角膜K-F环D．神经纤维瘤E．青光眼四、问答题43．何谓神经系统遗传病。44．Friedreich型共济失调的临床特点如何。45．腓骨肌萎缩症的临床特点是什么。【参考答案】一、名词解释1．单个基因发生碱基替代、插入、缺失、重复或动态突变引起的疾病，遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐性、X连锁显性和动态突变性遗传等。2．是一个以上基因突变的累加效应与环境因素相互作用所致的疾病，癫痫、偏头痛和脑动脉硬化症等是常见的神经系统多基因遗传病。3．由线粒体DNA突变所致，为母系遗传，包括线粒体肌病、线粒体脑肌病等。4．形状大小不一，边缘不整，不凸出皮面，好发于躯干非暴露部位的浅棕色至深棕色的皮肤色素斑，因其颜色而被称为牛奶咖啡色斑。多在出生时即可看到，其大小和数目有随年龄而增多趋势，是神经纤维瘤病的特征性表现，呈常染色体显性遗传。当有6个或6个以上的牛奶咖啡色斑，其中有些直径大于1.5cm时可考虑本病。5．基因治疗（genetherapy）是应用基因工程技术替换、增补或校正缺陷基因，以达到治疗遗传病目的，目前主要用于单基因遗传病的治疗。6．腓骨肌萎缩症的患者小腿肌肉和大腿下1／3肌肉萎缩和无力，形似倒立的香摈酒瓶状，称为“鹤腿”。7．以慢性进行性眼外肌麻痹、视网膜色素变性和心脏传导阻滞为特征的线粒体脑肌病，常伴有小脑性共济失调、CSF蛋白增高、神经性耳聋和智能减退等，多在20岁前死于心脏病。8．多在40岁前起病，表现突发的卒中样发作，如偏瘫、偏盲或皮质盲、反复癫痫发作、偏头痛、呕吐或乳酸中毒等，但肌无力少见。CT和MRI可见枕叶脑软化灶，但病灶范围与主要脑血管分布不一致，也常见脑萎缩、脑室扩大和基底节钙化，肌肉活检大多有破碎红纤维，血和脑脊液乳酸增高。与线粒体DNA、tRNA基因3243位点的点突变有关。9．以肌阵挛性癫痫发作、小脑性共济失调和四肢近端无力等为特征的线粒体脑肌病，多在儿童期发病。肌肉活检可见特征性的破碎红纤维。血乳酸和血酮酸增高；脑电图常有多棘波和多棘慢综合波。与线粒体DNA、tRNA基因8344位点的点突变有关。10．为数目不定，大小不一，常为柑橘至芝麻绿豆般大小，质软有弹性，固定或有蒂的纷红色瘤结节，主要分布于躯干和面部，也可见于四肢皮肤、常在儿童期发病，是神经纤维瘤病的主要临床表现之一，呈常染色体显性遗传。11．是虹膜上粟粒状橙黄色圆形小结节，为错构瘤，也称Lisch结节，其数量可随年龄增长而增多，是神经纤维瘤病Ⅰ型的特征性表现，当有2个或2个以上的Lishch结节时可考虑本病。12．为针尖至蚕豆大小的坚硬腊样丘疹，呈淡红色或红褐色，由皮肤纤维末梢、增生的结缔组织和血管组成。主要见于口鼻三角区，呈对称性蝶形分布，也可见于前额，但很少见于上唇，绝大多数在4岁前出现，并随年龄增生逐渐增大，青春期后融合成片，是结节性硬化的特征性表现，呈常染色体显性遗传。13．结节性硬化症患者脑室室管膜下的小结节白色闪亮，质地坚硬，似白色蜡烛油淌下所形成，称为“蜡滴”状突起，气恼造影可见脑室壁呈“烛泪”样改变，称为“烛泪”征。如阻塞室间孔或第三脑室，可引起脑积水和颅内压增高。14．又称结节性硬化症，以面部皮脂腺瘤，癫痫发作和精神发育迟滞为其临床特征，多数患者还有躯干四肢皮肤色素脱失斑，少数可有腰骶部皮肤鲨鱼皮斑、牛奶咖啡色斑和神经纤维瘤。约半数患者有视网膜和视神经胶质瘤，肾脏或其他内脏肿瘤。可呈常染色体显性遗传。头颅CT可显示颅内钙化灶和室管膜下结节，气脑造影可见特征性的“烛泪”征。15．又称脑面血管瘤病，以一侧面部三叉神经分布区内有不规则的红葡萄酒色扁平血管痣，精神发育迟滞、癫痫、青光眼、突眼、对侧偏瘫、偏身萎缩为特征，头颅X线平片可见特征性的与脑回外形一致的双轨状钙化灶。部分呈常染色体显性或隐性遗传。16．又称腓骨肌萎缩症或遗传性（周围性）运动感觉神经病Ⅰ型，。以缓慢进展的四肢远端（肘以下和大腿中下1/3以下）肌萎缩、手套或袜套样深浅感觉减退和腱反射消失为特征，伴自主神经功能及营养代谢障碍。可有马蹄内翻足、爪形足、弓形足、“鹤腿”、垂足、爪形手、脊柱侧弯等，肌活检为神经源性肌萎缩，可有神经传导速度减慢（Ⅰ型）。多在青少年期起病，多为常染色体显性遗传。二、填空题17．单基因遗传病脊髓小脑性共济失调多基因遗传病癫痫线粒体遗传病线粒体脑肌病染色体病先天愚型18．染色体检查基因诊断基因产物检测19．染色体数目异常和结构畸变先天愚型儿和双亲精神发育迟滞伴体态异常患者多次流产的妇女及其丈夫曾生过先天畸形儿的双亲20．单基因southern杂交法PCR法限制性酶切片断长度多态性分析（RFLP）法21．已知基因产物的遗传病进行蛋白分析假肥大肌营养不良症患者进行活检22．世代相传的遗传背景共济失调表现小脑损害为主的病理改变23．924．成年期发病常染色体显性遗传共济失调眼肌麻痹锥体外系症状视网膜变性2125．神经传导速度17周围神经髓鞘蛋白22（PMP22）13726．慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）Kearns－Sayre综合症（KSS）线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）综合症肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维（M