2022寡转移或寡进展型食管鳞状细胞癌(全文)

2022寡转移或寡进展型食管鳞状细胞癌（全文）恶性肿瘤的寡转移或寡进展状态，指转移病灶或进展病灶在数量与空间分布上处于孤立性与广泛性（亦称繁转移）的中间状态。由于其肿瘤生物学行为特征相对“温和”，因此在系统性全身治疗基础上可以更积极地选择局部治疗。近30年来，恶性肿瘤的寡转移或寡进展状态在结直肠癌、肺癌、前列腺癌等多种实体瘤中获得证实[1,2,3,4]，以外科治疗、放疗、射频消融等为代表的局部治疗的价值逐渐显现[5,6,7,8]。以结直肠癌合并肝转移或肺转移为例，通过系统性全身治疗使疾病得到有效控制，在此基础上添加局部治疗手段（转移灶外科切除或放疗），可明显延长患者的无进展生存（progression-freesurvival，PFS）时间。这不仅成为消化道恶性肿瘤寡转移或寡进展多学科综合治疗探索的典范，而且已被纳入多项国际临床指南[9,10]。因解剖结构深在，且发病隐匿，食管癌患者临床就诊时多已属于局部晚期或晚期。晚期食管癌一旦为多病灶或发生多器官转移，现有治疗手段效果有限，预后多不乐观。若非在疾病转移初始阶段予以积极的多学科综合治疗，患者往往会失去转化为可切除疾病或延缓进展的最后机会。然而，与结直肠癌寡转移或寡进展治疗相比，局部治疗在转移性食管癌中的临床价值尚无深入探究。即使在最新的晚期食管癌诊疗国际指南中，也无寡转移或寡进展临床亚型的概念定义、诊断标准、鉴别方法或治疗规范[11]。为方便叙述，我们在本文中直接使用“食管癌寡转移或寡进展”，但需强调的是，其确切定义目前尚无一致意见。我们期待能将寡转移或寡进展理念应用于食管鳞状细胞癌诊疗中，但必须厘清相关概念，全面梳理食管癌诊疗中的相关研究成果，以谋求食管癌寡转移或寡进展领域发展行稳致远。一、寡转移或寡进展状态的定义与分型根据转移灶与原发灶出现的相对先后关系，初诊时两者即同时存在定义为寡转移，转移灶与原发灶或不同转移灶异时出现，则定义为寡进展。学术界通常以6个月为限，区分同时性寡转移与异时性寡进展。寡转移或寡进展状态的不同临床表型可能出现在癌症发展过程的各个阶段。欧洲放疗肿瘤学会与欧洲癌症研究及治疗组织联合专家共识中，提出了寡转移或寡进展状态的主要临床表型，包括初始型、重复型和诱导型；根据前驱治疗情况，又将其进一步细分为寡复发、寡进展和寡稳定状态[3]。治疗压力的选择，或肿瘤生物学行为的改变，可导致上述临床表型或状态发生相互转化。从上述专家共识内容可以看出，在目前的诊断技术水平下，寡转移或寡进展的概念至少应涵盖两个方面，一是反映肿瘤负荷的病灶数目，二是病灶在空间及时间等维度上的分布特征。综合来看，当患者在初诊时或治疗期间出现除原发肿瘤以外的转移灶<5个，转移灶累及的远处器官<2个，并且疾病状态持续时间>3个月，则应从寡转移或寡进展角度辨证施治，抓住时机添加包括手术切除在内的局部治疗手段。二、寡转移或寡进展状态的诊断方法由于寡转移或寡进展的临床表型和状态始终处于动态变化中，如何鉴别恶性肿瘤转移的“寡”与“繁”始终困扰着临床。早期学者们多以原发肿瘤的病理学特征与转移灶所处器官的解剖学特征进行界定[12]。VandenBegin等[13]回顾性分析了403例临床诊断寡转移状态的患者接受局部放疗后的生存数据，建立了包括性别、体力状态、原发肿瘤病理学类型、转移灶发生时间及部位在内的临床模型，以辅助诊断。随着基因组学技术的进步，探讨寡转移或寡进展状态的分子分型成为可能。Ahmed等[14]通过对比结肠癌原发灶与转移灶之间的基因型特征，筛选并构建了基于10个基因的放疗敏感性预测模型，并通过临床验证用于甄别寡转移状态。Pitroda等[15]运用整合医学研究方法，将合并寡转移型肝转移的结直肠癌患者根据预后分为染色体微卫星不稳定性依赖的免疫活化型（相对预后较好），VEGFA扩增联同基质、间充质及血管生成特征，互斥性NOTCH1与PIK3C2B突变联同E2F/MYC活化特征3种分子分型；为寡转移状态的肿瘤分子生物学机制研究提供了初步线索。Tang等[16]运用循环肿瘤DNA检测技术监测外周血的肿瘤基因突变负荷及寡克隆扩增，结合患者初始外周血白细胞介素1α水平，用于诊断转移性肺癌放疗期间的“寡稳定”状态，并证实此类患者有较好的预后。这些研究结果提示我们，无论运用何种方法，食管癌寡转移或寡进展状态研究都需要从预后出发，筛选与更好的预后相关的临床病理学特征和分子标志物。三、食管鳞状细胞癌寡转移或寡进展研究亟待厘清的重要问题尽管寡转移或寡进展在食管癌领域尚属崭新的概念，但是在一些重要的临床问题上，已有文献报道了颇具启发性的结果，可以作为食管癌寡转移或寡进展研究的切入点。1.食管鳞状细胞癌是否存在寡转移状态：近期我国一项单中心回顾性研究中，将转移病灶数目1~5个定义为寡转移型食管癌，共纳入273例，占晚期食管癌患者的47.4%，其中鳞状细胞癌249例（91.2%）；Cox风险模型分析结果显示，添加局部放疗可延长患者的PFS时间及总体生存(overallsurvival，OS)时间(HR=0.37,95%CI:0.24~0.56,P<0.01；HR=0.15,95%CI:0.23~0.93,P=0.041)[17]。尽管该文献中未提供寡转移状态的持续时间，但不乏局部治疗后获得完全缓解的病例，有待深入研究。这提示我们，晚期食管鳞状细胞癌存在寡转移状态这一临床亚型，针对其开展局部治疗的临床价值可能被低估。2.孤立性区域淋巴结转移是否应视为食管鳞状细胞癌术后寡进展：传统观念中，根据淋巴结相对于原发灶的解剖位置，将其分为区域淋巴结和远处淋巴结；区域淋巴结转移作为复发转移后的（r）N分期的参考信息，远处淋巴结转移则作为（r）M分期的参考信息。以肺癌为例，近期关于肺癌寡转移定义的专家共识中，就将纵隔淋巴结排除在寡转移器官外[3]。与之不同，近期几项关于食管鳞状细胞癌术后孤立性区域淋巴结转移患者尝试再次手术切除的研究结果显示，孤立性区域淋巴结转移的肿瘤生物学特征相对呈“惰性”。Hamai等[18]回顾性分析了单中心133例复发转移性食管鳞状细胞癌患者的临床和病理学资料，80例（43.5%）发生淋巴结转移，5例锁骨上淋巴结转移及1例纵隔淋巴结转移患者接受了再次手术切除，其中3例再次切除术后OS时间均超过4年。Motoyama等[19]报告6例食管鳞状细胞癌根治术后孤立性纵隔淋巴结转移再次手术切除的结果，中位OS时间达43个月（范围：16~82个月），高于另8例非手术治疗患者（13个月，范围：7~93个月，P=0.034）。Kudou等[20]调查日本37家医疗中心186例根治术后复发转移接受再次手术治疗的食管鳞状细胞癌患者，148例（79.6%）仅出现孤立转移灶，24例（12.9%）为多处转移灶但局限于单一器官；再次切除术后5年OS率达39.8%，肺转移组、区域淋巴结转移亚组患者的预后优于其他器官组（54.5%比39.5%27.9%，P=0.0102）。根据上述结果，我们认为，孤立性区域淋巴结转移的食管鳞状细胞癌患者预后相对较好，此类病例应视为术后寡进展状态，可考虑在全身治疗基础上积极实施包括外科治疗和放疗的局部治疗。无论肿大的淋巴结位于原术野内还是术野外，只要条件准许，行外科切除可兼顾病理学诊断和局部治疗。3.外科治疗在食管癌寡转移中的临床价值：晚期食管癌治疗一直依赖于全身系统性药物治疗，外科治疗、放疗、内镜治疗和介入治疗均作为姑息治疗手段，旨在缓解吞咽困难症状、改善生活质量，为延长生存时间创造条件[21]。通过外科治疗改善患者长期预后的探索多停留在回顾性研究层面，缺乏高级别循证医学证据。Zhang等[22]分析了2004—2014年美国监测、流行病学和结果数据库中M1b期食管癌病例的资料，共226例（腺癌169例，鳞状细胞癌57例）接受外科治疗；两种病理学类型患者的中位OS时间均优于非外科治疗组（腺癌：14.0个月比9.0个月，P<0.01；鳞状细胞癌：11.0个月比7.0个月，P=0.002），切除原发灶和联合全身化疗是预后因素。Seyedin等[23]回顾性分析了2004—2015年美国国家癌症数据库中3219例全身化疗基础上联合根治性放疗（或根治性放疗+外科治疗）的晚期食管癌患者资料，202例联合根治性放疗+外科治疗，术后中位OS时间为23.7个月，无肝脏和骨转移，提示预后较好。上述数据均提示，晚期食管癌患者中似乎存在预后相对较好的亚群，包括外科治疗在内的局部治疗方法有可能延长生存。近期一项系统分析回顾了420例经外科治疗的食管癌寡转移病例的资料：患者平均年龄60.4岁，以男性（70.3%）、腺癌（77.3%）、T3期（44.9%）N3期（56.4%）为主；最常见转移器官为腹膜（37.7%），其次为肝脏（16.8%）；术前新辅助同步放化疗占66.7%，新辅助化疗占33.3%；食管癌原发灶及转移灶同期切除者占73.5%，原发灶及转移灶序贯切除者占25.7%；经过中位时间43.4个月（范围：20.9~80.0个月）的随访，患者术后1、3、5年OS率分别为88.3%、36.3%、23.8%，平均OS时间为24.5个月（95%CI：14.4~34.6个月）[24]。这一结果明显优于仅行系统性全身化疗的晚期食管癌（OS时间：4~11个月）[25]。该研究结果也支持在全身治疗获得稳定疗效的基础上，对食管癌原发灶及转移灶添加外科治疗，可能为部分晚期患者创造根治机会，进而延长OS时间。局部放疗在食管鳞状细胞癌寡进展中的临床价值：既往已有学者初步探讨了根治性放疗对晚期食管癌预后的影响，然而未能明确提出食管癌寡转移患者亚群的临床特征[26,27,28]。根据美国MD安德森癌症中心的回顾性研究结果，2002—2016年共85例寡转移（定义为仅累及单一器官且转移灶数目≤5个）食管腺癌及食管胃结合部腺癌患者接受了多学科综合治疗，全组患者术后5年OS率达25%，孤立性转移灶、全身化疗后补充局部放疗、淋巴结转移负荷较轻（cN0~1期）与较好的预后相关[29]。近期复旦大学附属肿瘤医院研究团队报告了一项单臂二期临床研究的结果：34例寡进展型食管鳞状细胞癌患者（原发肿瘤根治性切除后发生远处转移，转移灶≤3个），接受全身立体定向放疗联合至少4个周期全身化疗，中位PFS时间为13.3个月（95%CI：10.7~15.9个月），1年和2年PFS率分别为55.9%和33.8%，OS率分别为76.2%和58.0%[30]。上述结果提示，局部放疗在寡进展型食管癌中具有潜在价值。目前有一项多中心随机对照二期临床研究正在进行中，计划纳入102例转移灶≤4个的食管鳞状细胞癌患者，1∶1随机分配至系统性全身化疗联合局部治疗（包括放疗、手术及热消融治疗）组或单纯系统性全身化疗组，主要研究终点为PFS时间，次要研究终点为OS时间、局部控制率、不良反应和患者生活质量[31]。期待后续有更多研究，丰富食管癌寡转移或寡进展的诊疗证据。四、免疫治疗：机遇还是挑战？截至目前，局部晚期食管癌的标准治疗仍是建立在CROSS研究和NEOCRTEC5010研究结果基础上的新辅助同步放化疗联合外科治疗，长期生存优势可持续至术后10年[32,33]。然而，这种治疗模式下的术后5年远处转移率仍有14.7%~28.6%[34,35]，其中不乏寡进展型患者。探索既能减轻肿瘤负荷，改善患者预后，又能将治疗负荷控制在患者可承受范围内的局部治疗手段，显得尤为迫切。近年来，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为晚期食管鳞状细胞癌的标准一线治疗方案[36,37,38,39]。在患者的生存时间因此而延长的同时，也可能有更多的患者出现寡转移或寡进展。与此同时，CheckMate-577研究结果证实，术后辅助免疫治疗可使新辅助同步放化疗后未获得完全病理缓解的高复发风险食管癌患者，在无病生存时间上获益[40]。2021年美国临床肿瘤学年会上，CheckMate-577研究的最新结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗同安慰剂相比，可降低术后远处转移风险（29%比39%），中位无远处转移生存时间分别为28.3个月和17.6个月（HR=0.74，95%CI：0.60~0.92）[41]。同为寡进展型食管癌的潜在控制手段，免疫治疗的良好表现，无疑对外科治疗的应用前景提出了挑战。然而，并不是所有的晚期肿瘤患者都能够从免疫治疗中获益。Bauml等[42]报告了一项针对寡转移型肺癌经局部巩固治疗后添加帕博利珠单抗维持治疗的单臂二期临床研究的结果：程序性死亡受体配体1阳性表达患者的个月无病生存率优于阴性患者（69.3%比38.1%）。我们认为，统合临床病理学特点和分子生物学