第六抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈

第六版抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈演示文稿第一页，共五十八页。（优选）第六版抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈第二页，共五十八页。主要专职性APC的分布及主要特性实体器官及非淋巴组织上皮+FDC滤泡树突状细胞++第三页，共五十八页。

伯贝克颗粒（Birbeckgranule），多位于胞核凹陷附近的胞浆内，有膜包裹，呈盘状或偏囊形，长15～30nm,宽4nm，一端或两端常有泡，颗粒的切面为杆状或球拍形.目前认为Birbeck颗粒是朗格汉斯细胞吞噬外来抗原时胞膜内陷形成，是一种消化细胞外物质的吞噬体或抗原贮存形式。

第四页，共五十八页。郎格汉斯细胞超微结构模式图左图示郎格汉斯细胞，右图示不同形状的伯贝克颗粒的切面。第五页，共五十八页。树突状细胞巨噬细胞B细胞第六页，共五十八页。美.Steinman1973发现，形态呈树突样；最大特点是能够显著刺激初始T细胞增殖，而Mφ、B只能激活已活化或记忆性T细胞，因此DC是抗原提呈能力最强的APC细胞,是机体适应性T细胞免疫应答的始动者。能敏感的识别入侵微生物，释放大量细胞因子适应性免疫与固有免疫的“桥梁”细胞来源骨髓CD34+细胞一、树突状细胞（dendriticcells，DC）第一节抗原提呈细胞的种类第七页，共五十八页。DC的表面标志DC的分类DC的生物学功能主要内容第八页，共五十八页。（一）DC的分类

淋巴系DC：指浆细胞样DC。活化后快速释放INF－I，参与抗病毒免疫。在某些情况下，参与自身免疫疾病发生。与T、NK细胞有共同的前体细胞。生长依赖IL-7，IL-13。某些单个核细胞在GM-CSF和IL-4作用下可转变为DC。根据来源分类髓系DC：“经典”DC。主要参与免疫应答的诱导和启动。生长依赖于GM-CSF。第九页，共五十八页。第十页，共五十八页。根据组织分布分类淋巴样组织中的DC：

并指状DC（位于T细胞区，由LC移行而来，发挥免疫激活作用）、边缘区DC、滤泡样DC（高表达FCR和C3bR）和胸腺DC非淋巴样组织DC：

朗格汉斯细胞和间质性DC等体液中DC（循环的DC）：

输入淋巴液中的DC和血液DC分类分布：广泛分布于全身各脏器（除脑以外）第十一页，共五十八页。Scanningelectronmicrographoffolliculardendriticcellsshowinglong,beadeddendrites.Thebeadsarecoatedwithantigen-antibodycomplexes.第十二页，共五十八页。上皮组织中的LC（上）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（下）。第十三页，共五十八页。

细胞因子是调节DC成熟过程的重要因素：GM-CSF、TNF-α促进DC分化；IL-1、IL-6和IL-12辅助DC成熟。

DC的成熟也受其自身表达的黏附分子调控根据分化成熟状态分类（髓系）参与DC分化与发育的因素非成熟DC成熟DC第十四页，共五十八页。骨髓DC前体血流非淋巴组织分化非成熟DC定居上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿道管、气道以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结（迁移期）摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强（成熟期）髓系DC分化发育过程DC1---IL-12DC2---IL-4DC3---IL-10第十五页，共五十八页。

DendriticCellMaturation

第十六页，共五十八页。非成熟DC成熟DC共刺激分子的表达抗原递呈能力炎症组织外周淋巴组织抗原摄取、加工和处理的能力Fc受体的表达甘露糖受体的表达MHCII类分子的表达迁移的倾向性细胞膜表面数目摄取、加工和处理抗原半衰期主要功能提呈抗原约10小时大于100小时++++++++++-/+-/+-/+-/+-/+~106~7x106非成熟DC与成熟DC的特点比较第十七页，共五十八页。特异性结合病原微生物的受体及FcR

树突状伪足组合性表面标志能激活初始TCD1a、CD11c、CD83MHCII协同刺激分子CD80、CD86黏附分子CD40、CD54分泌细胞因子（二）DC的表面标志第十八页，共五十八页。树突状细胞及其表达和分泌的各种免疫分子LIR：白细胞Ig样受体；Fascin：骨架蛋白。第十九页，共五十八页。（三）DC的生物学功能*强的吞饮作用*受体介导的内吞(FcR/CR/

甘露糖受体）*吞噬作用

*激活初始T细胞，启动免疫应答摄取、加工处理并提呈抗原调节免疫应答*分泌细胞因子，调节免疫应答的类型*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞*非成熟DC诱导外周免疫耐受免疫耐受的维持与诱导*胸腺DC诱导中枢免疫耐受——阴性选择免疫记忆的维持*IDC---T细胞记忆*FDC---B细胞记忆第二十页，共五十八页。病原体抗原体外致敏DC----过继回输肿瘤抗原致敏DC----过继回输预先去除移植物中的DC----降低移植排斥反应（四）DC在临床的应用第二十一页，共五十八页。

骨髓

血液

组织多能干细胞髓样干细胞单核母细胞前单核细胞单核细胞

单核细胞巨噬细胞结缔组织：组织细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布二、单核-巨噬细胞第二十二页，共五十八页。清道夫受体粘附分子（LFA-1,ICAM-1)

共刺激分子（B7、CD40）

细胞因子受体（CD25）FcγR补体受体（CR1/3/4）MHC-I/II分子甘露糖受体Toll样受体表面标志第二十三页，共五十八页。分泌细胞因子酶其它因子

杀伤肿瘤细胞

抗原呈递作用适应性免疫应答

IL-1IL-6IL-12TNF-αIL-8GM-CSF前列腺素白三烯补体成分纤维蛋白结合蛋白凝血因子溶菌酶酸性水解酶赖氨酸酶酯酶胶原蛋白酶弹性纤维蛋白酶伤口修复吞噬并杀伤病原微生物固有免疫应答生物学功能第二十四页，共五十八页。第二十五页，共五十八页。Antigenprocessingandpresentationbymacrophages第二十六页，共五十八页。三、B细胞B细胞能持续表达MHC-II类分子，能有效提呈抗原给CD4+TH细胞，也表达B7-1分子，对活化的TH细胞有协调刺激作用。B细胞是再次免疫应答过程中的最重要的APC，主要通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原(低浓度可溶性抗原)。第二十七页，共五十八页。Antigenprocessingandpresentationby

Blymphocytes第二十八页，共五十八页。第二十九页，共五十八页。

特性

树突状细胞

巨噬细胞B细胞抗原摄取方式巨胞饮,吞噬,受体介导吞噬，胞饮,受体介导抗原特异受体介导；胞饮MHC-II类分子表达一般组织DC低表达;淋巴组织内DC高表达细菌和细胞因子诱导表达活化后增加表达协同刺激分子成熟的非吞噬性的淋巴组织内DC表达可诱导-~+++可诱导-~+++提呈抗原的种类肽、病毒抗原、变应原细胞内和细胞外抗原可溶性抗原、毒素、病毒分布淋巴组织、结缔组织、上皮组织淋巴组织、结缔组织、体腔淋巴组织、外周血三种APC细胞特征比较第三十页，共五十八页。第二节抗原的处理和提呈抗原的处理：APC将抗原分子降解并加工处理成多肽片段，以抗原肽-MHC复合物的形式，表达于APC细胞的表面的过程。抗原的提呈：APC在与T细胞接触的过程中，抗原肽-MHC复合物被T细胞的TCR识别，从而将抗原信息传递给T细胞，诱导T细胞活化的过程。第三十一页，共五十八页。内源性抗原(endogenousantigen)

：

细胞内合成的抗原称为内源性抗原，如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的蛋白等来源外源性抗原(exogenousantigen)

：

来源于细胞外的抗原称为外源性抗原：如吞噬细胞吞噬的细菌、细胞、蛋白质等第三十二页，共五十八页。第三十三页，共五十八页。

根据参与的MHC分子不同，将抗原在细胞内加工处理分为：一、抗原的加工处理MHCI类途径MHCII类途径第三十四页，共五十八页。（一）MHC-I类分子途径内源性抗原蛋白酶体（低分子量多肽，LMP）降解成多肽在抗原相关转运体帮助下（TAP，对8-13分子肽具最高亲和力）在内质网（ER）与新组装MHCI类分子结合细胞膜TAP(transporterassociatedwithantigenprocessing)第三十五页，共五十八页。Degradationintheproteasome（蛋白酶体）第三十六页，共五十八页。ENDOPLASMICRETICULUMCYTOSOLPeptideantigensproducedinthecytoplasmarephysicallyseparatedfromnewlyformedMHCclassINewlysynthesisedMHCclassImoleculesPeptidesneedaccesstotheERinordertobeloadedontoMHCclassImolecules第三十七页，共五十八页。ERmembraneLumenofERCytosol抗原加工相关转运物

Transportersassociatedwithantigenprocessing(TAP1&2)Transporterhaspreferencefor>8aminoacidpeptideswithhydrophobicCtermini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideERmembraneLumenofERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-bindingcassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptideantigensfromproteasome第三十八页，共五十八页。EndoplasmicreticulumCalnexin（钙联接蛋白）bindstonascentclassIachainuntilb2-MbindsTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptideβ2-MbindsandstabilisesfloppyMHCTapasin（甲巯蛋白）Calreticulin（钙网织蛋白）TAP1&2formacomplexwiththefloppyMHCCytoplasmicpeptidesareloadedontotheMHCmoleculeandthestructurebecomescompactMaturationandloadingofMHCclassI第三十九页，共五十八页。第四十页，共五十八页。第四十一页，共五十八页。

外源性抗原内吞内体与溶酶体融合被降解10-30分子肽；

内质网新合成的MHCII类分子与恒定链（Ii）形成九聚体(αβIi)3，并在Ii帮助下高尔基体转移到内质体腔，形成MIIC，Ii被降解成CLIPHLA-DM辅助在溶酶体及内体内形成抗原分子肽-MHCII复合物细胞膜。（二）MHC-II类分子途径第四十二页，共五十八页。YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYUptakeofexogenousantigensComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisopsonization第四十三页，共五十八页。Proteasesproduce~24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessingEndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceEndosomes--lysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH第四十四页，共五十八页。ENDOPLASMICRETICULUMNewlysynthesisedMHCclassIImoleculesInvariantchain1.参与II类分子的组装和折叠；2.封闭II类分子的肽结合槽

阻止II类分子与胞浆中内源性抗原结合3.引导组装后的MHC-II类分子转运至小室Ii（Ia相关恒定链Ia－associatedinvariantchainli)

的作用第四十五页，共五十八页。EndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP)(abIi)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchainCathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmoleculeMHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesicles第四十六页，共五十八页。RemovalofCLIP?Howcanthepeptidestablybindtoafloppybindingsite?CompetitionbetweenlargenumberofpeptidesMHCII类腔室（MIIC）li被降解成CLIP第四十七页，共五十八页。HLA-DMcatalysestheremovalofCLIPHLA-DMHL