药物化学第4章

目录第一节镇静催眠药第二节抗癫痫药第三节抗精神病药第四节

抗抑郁药第五节镇痛药第六节神经退行性疾病治疗药第1页/共118页第一页，共119页。第一节镇静催眠药第2页/共118页第二页，共119页。第一节镇静催眠药催眠药和镇静药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物第3页/共118页第三页，共119页。4催眠、镇静与剂量的关系小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡（自杀）抗癫痫第4页/共118页第四页，共119页。5镇静催眠药的分类按化学结构和作用靶点分为：苯二氮䓬类非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂巴比妥类药物其他类

第5页/共118页第五页，共119页。6地西泮Diazepam安定苯甲二氮䓬第6页/共118页第六页，共119页。71.结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one第7页/共118页第七页，共119页。82.结构特点苯二氮䓬类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核第8页/共118页第八页，共119页。93.发现-氯氮䓬Chlordiazepoxide，第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物Chlordiazepoxide的结构简化分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分第9页/共118页第九页，共119页。104.作用靶点中枢的苯二氮䓬受体分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致第10页/共118页第十页，共119页。115.药物作用及特点特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大作用安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥主要用于治疗神经官能症几乎已取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物第11页/共118页第十一页，共119页。126.合成第12页/共118页第十二页，共119页。137.理化性质水解性第13页/共118页第十三页，共119页。14可逆性水解酸性条件下，4,5位间开环中性和碱性条件下，重新环合4,5位间开环，不影响药物的生物利用度第14页/共118页第十四页，共119页。15针对1,2位水解的研究在7位和1,2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4,5位上进行（如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关硝西泮三唑仑第15页/共118页第十五页，共119页。168.药物代谢肝脏中进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出第16页/共118页第十六页，共119页。地西泮的代谢途径奥沙西泮葡萄糖醛酸结合物替马西泮葡萄糖醛酸结合物去甲地西泮第17页/共118页第十七页，共119页。9.苯二氮䓬类药物的构效关系第18页/共118页第十八页，共119页。1910.其他苯二氮䓬类镇静催眠药物氯氮䓬第19页/共118页第十九页，共119页。2010.其他苯二氮䓬类镇静催眠药物地西泮替马西泮奥沙西泮第20页/共118页第二十页，共119页。2110.其他苯二氮䓬类镇静催眠药物氟西泮劳拉西泮第21页/共118页第二十一页，共119页。2210.其他苯二氮䓬类镇静催眠药物硝西泮氟硝西泮第22页/共118页第二十二页，共119页。2310.其他苯二氮䓬类镇静催眠药物溴替唑仑三唑仑艾司唑仑第23页/共118页第二十三页，共119页。第二节抗癫痫药物第24页/共118页第二十四页，共119页。抗癫痫药物的作用抗癫痫药物可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作作用通过防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电、或提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，或者通过调节γ-氨基丁酸（gamaaminobutyricacid,GABA）系统，预防和控制癫痫发作。第25页/共118页第二十五页，共119页。第二节抗癫痫药物

分类——按化学结构酰脲类苯二氮䓬类二苯并氮杂䓬类GABA类似物脂肪羧酸类其他类等第26页/共118页第二十六页，共119页。主要学习内容

苯妥英钠

sodiumphenytoin卡马西平carbamazepine第27页/共118页第二十七页，共119页。酰脲类——苯妥英钠5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐（5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium）又名大伦丁钠（dilantinsodium）具环状酰脲结构第28页/共118页第二十八页，共119页。二苯并氮䓬类——卡马西平

结构与命名5H-二苯并［b，f］氮杂䓬-5-甲酰胺5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂䓬类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构第29页/共118页第二十九页，共119页。卡马西平的代谢葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物第30页/共118页第三十页，共119页。卡马西平的合成第31页/共118页第三十一页，共119页。相关药物10位引入羰基，得到奥卡西平奥卡西平的耐受性更好第32页/共118页第三十二页，共119页。第三节抗精神病药第33页/共118页第三十三页，共119页。第三节抗精神病药

抗精神病药的作用在不影响意识清醒的条件下，对重症精神病的症状控制有明显效果，如控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。主要用于精神分裂症也称抗精神分裂症药、强安定药。第34页/共118页第三十四页，共119页。35作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关

本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能第35页/共118页第三十五页，共119页。36分类—按化学结构1．吩噻嗪类2．噻吨类（硫杂蒽类）3．丁酰苯类4．二苯氮䓬类5．其他类第36页/共118页第三十六页，共119页。37盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride冬眠灵第37页/共118页第三十七页，共119页。38结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine第38页/共118页第三十八页，共119页。39三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结构及特点为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物三环结构不在同一平面二个苯环沿N-S轴折叠形成平面弯曲角第39页/共118页第三十九页，共119页。40

发现抗组织胺药异丙嗪研究中还具有镇静作用并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间研究构效关系时，发现氯丙嗪（1952），具有很强的抗精神失常作用为精神病的化学治疗开辟了新的领域第40页/共118页第四十页，共119页。41临床应用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等第41页/共118页第四十一页，共119页。42合成路线第42页/共118页第四十二页，共119页。43理化性质1．还原性2．鉴别反应第43页/共118页第四十三页，共119页。44还原性苯并噻嗪母环，易被氧化注射液在日光作用下引起变质，pH值下降部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应第44页/共118页第四十四页，共119页。45光化毒反应第45页/共118页第四十五页，共119页。46理化性质-鉴别反应A．氧化变色加硝酸形成自由基或醌式结构而显红色B．苦味酸盐结晶（mp.175~179℃）第46页/共118页第四十六页，共119页。47

体内代谢肝脏：经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种

主要有硫原子氧化苯核羟化侧链去N-甲基侧链的氧化等第47页/共118页第四十七页，共119页。48

代谢过程第48页/共118页第四十八页，共119页。49X-线衍射结构测定Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺重叠的优势构象第49页/共118页第四十九页，共119页。502位的氯原子的作用

引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯原子则无抗精神病作用第50页/共118页第五十页，共119页。51氯丙嗪类的构效关系

第51页/共118页第五十一页，共119页。52氯丙嗪的衍生物乙酰丙嗪作用弱，但毒性低第52页/共118页第五十二页，共119页。53氯丙嗪的衍生物氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登)第53页/共118页第五十三页，共119页。54氯丙嗪的衍生物奋乃静氟奋乃静第54页/共118页第五十四页，共119页。55氯丙嗪的衍生物三氟拉嗪哌泊塞嗪第55页/共118页第五十五页，共119页。56长效药物利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性，延长药物作用时间供肌注的长效药物特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者如:氟奋乃静第56页/共118页第五十六页，共119页。第四节抗抑郁药第57页/共118页第五十七页，共119页。第四节抗抑郁药引起抑郁的原因神经递质去甲肾上腺素（NE）和（或）5-羟色胺（5-HT）的含量降低及其受体功能低下抗抑郁药的作用通过调节脑内NE及5-HT的含量，可达到治疗效果第58页/共118页第五十八页，共119页。抗抑郁药的分类根据药物的作用机制分类单胺氧化酶抑制剂（MAOI）去甲肾上腺素重摄取抑制剂（新三环类）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SRI）其他类第59页/共118页第五十九页，共119页。盐酸丙咪嗪imipraminehydrochlorideN,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-丙胺盐酸盐（3-（10,11-dihydro-5H-dibenez[b,f]azepine-5-yl）-N,N-dimethylpropan-1-aminehydrochloride）为去甲肾上腺素重摄取抑制剂作用机制通过抑制神经末捎对NE和5-TH的再摄取，减少NE和5-HT的氧化脱胺代谢，增加突触间隙的NE和5-HT浓度，促进神经传递第60页/共118页第六十页，共119页。丙米嗪的代谢途径第61页/共118页第六十一页，共119页。氟西汀fluoxetine5-羟色胺重摄取抑制剂（非三环类）强烈抑制5-TH的再吸收，提高5-TH在突触间隙中的浓度，能明显改善抑郁症状，以及焦虑和睡眠障碍非三环类的抗抑郁药S-异构体的活性较强，临床使用外消旋体第62页/共118页第六十二页，共119页。氟西汀的合成第63页/共118页第六十三页，共119页。第五节镇痛药第64页/共118页第六十四页，共119页。第五节镇痛药疼痛是一种感觉，是人体接受体内外的刺激而产生的一种痛苦的感觉反应解除疼痛的办法全身麻醉药局部麻醉药镇痛药的分类解热镇痛药（非甾体抗炎药）麻醉性镇痛药第65页/共118页第六十五页，共119页。66麻醉性镇痛药(NarcoticAnalgesics)麻醉作用及成瘾性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻）第66页/共118页第六十六页，共119页。67分类——作用分类(靶点－受体)阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂第67页/共118页第六十七页，共119页。68分类——来源分类吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药第68页/共118页第六十八页，共119页。69合成镇痛药分类氨基酮哌啶吗啡喃苯并吗喃C第69页/共118页第六十九页，共119页。70主要学习内容吗啡盐酸哌替啶

第70页/共118页第七十页，共119页。71一、吗啡Morphine来自希腊语Morpheus第71页/共118页第七十一页，共119页。72结构和命名7,8-二脱氢-4,5a-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6a-二醇盐酸盐三水合物7,8-didehydro-4,5a-epoxy-17-methylmorphinan-3,6a-diolhydrochloridetrihydrate第72页/共118页第七十二页，共119页。73１．吗啡结构特点保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C）与菲核环β相稠合的N-甲基哌啶环连接环A与环C的氧桥环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基第73页/共118页第七十三页，共119页。74

１．吗啡结构特点部分氢化菲核五个环组成的刚性分子整个分子呈T型具光学活性、几何异构第74页/共118页第七十四页，共119页。752．来源罂粟科（papaveraccae）植物罂粟未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱Morphine含量最高，是主要镇痛成分第75页/共118页第七十五页，共119页。763．理化性质1）酸碱性2）还原性3）脱水及分子重排4）鉴别反应第76页/共118页第七十六页，共119页。771）酸碱性Morphine为两性物质pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.0第77页/共118页第七十七页，共119页。782）还原性含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色第78页/共118页第七十八页，共119页。79氧化产物（光照空气氧化）双吗啡，毒性大（伪吗啡）N-氧化吗啡第79页/共118页第七十九页，共119页。803）脱水及分子重排酸性溶液中加热，生成阿朴吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂第80页/共118页第八十页，共119页。814）吗啡的鉴别反应a．铁氰化钾+三氯化铁作用b．中性三氯化铁试液c．甲醛硫酸试液d．钼酸铵硫酸溶液e．稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水f．亚硝酸反应第81页/共118页第八十一页，共119页。82

4．吸收与代谢吸收本品口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射60%～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合代谢脱N-甲基变为去甲基吗啡去甲基吗啡活性低、毒性大

20%为游离型主要经肾脏排出第82页/共118页第八十二页，共119页。835．作用Morphine作用阿片受体镇痛、镇咳和镇静作用用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药第83页/共118页第八十三页，共119页。84作用机制自七十年代初证实脑中存在阿片受体各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关阿片受体分为、、和σ四种(Morphine是、、三种受体的激动剂)不同受体兴奋产生各自的生物效应第84页/共118页第八十四页，共119页。856．内源性镇痛性物质1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用第85页/共118页第八十五页，共119页。86结构分析吗啡具有类似脑啡肽的部分立体结构第86页/共118页第八十六页，共119页。877．镇痛药的结构简化哌替啶Pethidine美沙酮第87页/共118页第八十七页，共119页。88二、盐酸哌替啶

PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）第88页/共118页第八十八页，共119页。891．结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride结构特点相当于MorphineA、D环类似物

第89页/共118页第八十九页，共119页。902．合成第90页/共118页第九十页，共119页。913．理化性质常温下在空气中稳定

容易吸潮，应密闭保存制成的片剂吸潮后易变黄水解性在酸催化下容易水解在pH4时稳定，短时间煮沸不致破坏第91页/共118页第九十一页，共119页。924．代谢主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄

肝脏第92页/共118页第九十二页，共119页。935．临床作用阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性仅为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短还具有解痉作用

作用特点第93页/共118页第九十三页，共119页。946．同类药物氮原子上基团改变酯基的改变环上取代基的引入等阿尼利定

安那度尔

芬太尼

第94页/共118页第九十四页，共119页。95

7．镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮第95页/共118页第九十五页，共119页。96Morphine类似物的结构特征平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶或类似于哌啶的空间结构烃基突出于平面的前方第96页/共118页第九十六页，共119页。97三点模型8．镇痛药受体模型第97页/共118页第九十七页，共119页。98埃托啡镇痛活性比Morphine高万倍提出四点、五点模型另：激动剂、拮抗剂结合部位

如：NalorphineNaloxone的不同8．镇痛药受体模型第98页/共118页第九十八页，共119页。99

9．构效关系第99页/共118页第九十九页，共119页。100结构改造—同类药物可待因海洛因氢可酮第100页/共118页第一百页，共119页。结构改造—同类药物101二氢埃托啡丁丙诺啡长效，用于镇痛和戒毒镇痛作用强，用于缓解癌症疼痛

第101页/共118页第一百零一页，共119页。102结构改造—同类药物-拮抗剂纳洛酮

纳曲酮

研究阿片受体的工具药，解毒剂第102页/共118页第一百零二页，共119页。103结构改造-结构简化哌替啶Pethidine美沙酮第103页/共118页第一百零三页，共119页。104镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点第104页/共118页第一百零四页，共119页。105主要学习内容1．重点药物吗啡，哌替啶

2．吗啡受体和内啡呔3．成瘾性和研究方向第105页/共118页第一百零五页，共119页。第六节神经退行性疾病治疗药物第106页/共118页第一百零六页，共119页。第六节神经退行性疾病治疗药物一、抗帕金森病药（AntiparkinsonismAgents）分类拟多巴胺药外周脱羧酶抑制剂多巴胺受体激动剂多巴胺加强剂单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂其他药物抗胆碱药、抗组胺药、抗抑郁药、谷氨酸受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂、5-羟色胺激动剂等第107页/共118页第一百零七页，共119页。一、抗帕金森病药——罗匹尼罗结构与命名4-[2-（二正丙氨基）乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐4-[2-(dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onehydrochloride作用为多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性的激动D2受体，从而发挥作用第108页/共118页第一百零八页，共11