分子病理学课件：衰 老 病 理 学2

第四节老化的病理生物学

变化一、分子水平的变化

二聚体形成

DNA链断裂和交联DNA损伤碱基丢失碱基或核苷酸替代碱基配对错误蛋白质－交联、变性脂类－过氧化二、亚细胞水平的变化细胞核内质网高尔基复合体线粒体溶酶体三、细胞和组织水平的变化细胞：萎缩、肥大、增生、化生细胞间质：胶原纤维、弹力纤维、网状纤维、基质、基底膜、淀粉样变前列腺增生鳞状上皮化生食道柱状上皮化生肠上皮化生四、器官和系统水平的变化(一)中枢神经系统1、大体形态2、组织学

神经元：数量、体积、形态(核、细胞器、纤维、树突)

老年斑3、兴奋性、冲动传导4、神经递质：乙酰胆碱转换率↑→思维活动↓儿茶酚胺、氨基酸↓→适应能力↓5、脑血流↓(二)神经内分泌系统下丘脑－垂体－靶腺1、形态学改变：下丘脑、垂体、甲状腺、肾上腺、性腺……2、功能改变：激素分泌原发性下降激素降解下降靶组织对激素敏感性下降(三)免疫系统变化

胸腺、淋巴细胞数、体液和细胞免疫(四)其它器官的变化1、心：心肌、间质、心内膜、传导系统－心输出量↓、心力储备↓2、肺：老年性肺气肿－肺活量↓、血氧饱和度↓

阿尔茨海默氏病3、肝细胞数量、体积，凋亡，枯否细胞、内皮细胞，星状细胞脂滴，胶原4、肾肾萎缩、肾小管排泄↓、重吸收↓维生素D羟化作用↓第五节衰老病理学研究进展一、应激、糖皮质激素和海马老化1、应激、糖皮质激素(GCS)和皮质内固醇激素受体（GR，MR)已知：应激反应－涉及神经内分泌免疫网络关键是下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴(HPA)

海马有高密度GR、MR海马与学习、记忆、调节情感有关stress→HPA→GCS↑(moderate)→海马GR、MR→认知能力↑

GCS↑(over)→抑制假说海马GR→HPA→GCS↓2、GCS与海马老化Stress→GCS↑→海马粒细胞、锥体细胞损伤→认知、情感异常海马老化→GR↓→HPA亢进→GCS↑

＋3、干预性研究①rat肾上腺切除，低剂量GCS替代→海马神经元变性↓②GR拮抗剂→改善rat认知能力③雌激素→GR↑→记忆力↑④抗抑郁药→GR、MR↑→HPA回调⑤人参皂甙→上调海马GR→认知能力↑DNADamageTelomereLossOxidativeStressActivatedOncogenes二、p53与细胞老化三、DNA甲基化与衰老1、DNA甲基化→调节基因表达。2、DNA甲基化多发生在脱氧胞嘧啶，检测脱氧甲基胞嘧啶（dmC）可了解组织细胞DNA甲基化水平。3、在老化过程中，DNA甲基化多少因组织和基因而异。老化与甲基化常互为因果。4、人T细胞dmC含量随增龄而减少。p16基因甲基化在人二倍体成纤维细胞衰老中的作用已知P16基因为抑癌基因；P16基因调控区甲基化可导致该基因失活实验发现

P16基因甲基化脱甲基化基因失活基因表达细胞增殖↑细胞增殖↓

衰老四、衰老与癌症（一）临床老年学及临床肿瘤学相互关联多数癌症患者年龄>65岁两学科密切配合才能收到最佳疗效。（二）高龄与疾病衰老不等于疾病，正常衰老伴功能下降不构成临床综合症老年人癌症发病率高不是由功能下降所致，而是致癌因子长期作用的结果(三)衰老与癌症的相互关系1、细胞、机体衰老及DNA修复缺陷与癌症发生衰老可能影响某些肿瘤易感因素(增龄伴DNA修复能力下降)2、血管生成、免疫衰老与癌症3、衰老与肿瘤侵袭性高龄意味接触致癌剂时间长高龄机体内环境可能适于瘤细胞的形成和生长，其内在机制可能是衰老细胞失去凋亡能力以及产生某些因子促进上皮细胞癌基因突变高龄者突变积累、表观遗传基因沉默增多、端粒功能失常、间质微环境改变五、肾素血管紧张素系统与衰老长期高血压心、脑、肾等脏器病变人体衰老类似效应大脑皮层、海马、中脑均有AngⅡ结合区,AngⅡ通过突触发挥作用，影响递质平衡AngⅡ一种生长因子六、长寿基因研究现状IRSproteins:胰岛素受体底物蛋白IGF：胰岛素样生长因子AKT：蛋白激酶BPAPPA：妊娠相关血浆蛋白胰岛素/胰岛素样生长因子及FOXO信号通路与长寿

星号表示小鼠长寿相关突变种系，或人类长寿相关基因突变SIR：静默信息调节因子（沉默基因产物），NAD+依赖性蛋白去乙酰化酶PHA：一种与长寿相关转录因子AMP激酶：细胞内营养与能量感受器，AMP/ATP比值升高可激活此酶SIR-2：NAD+依赖性蛋白去乙酰化酶LIN：发育计时mcroRNAHSF：热休克蛋白转录因子TCER：预期转录延伸因子Fig.1.Lifespanandmetabolism.七、自噬与老化Fig.2.Intracellularfateofdamagedproteins.Fig.3.Formsofautophagy八、细胞衰老方式研究进展分裂增殖中的细胞，在衰老后永久性停止分裂，被称为复制性衰老。衰老的细胞通过释放信号分子引起或促进周围组织细胞发生衰老，这种衰老细胞的分泌现象称为复制性衰老相关分泌表型。清除组织器官中衰老的细胞，可以延缓器官异常的发生。细胞复制性衰老的不同模式通过细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制因子介导的不可逆的细胞周期停滞。(a)癌基因突变导致RasGTP酶或者Raf

蛋白激酶激活，引发细胞衰老．(b)DNA损失反应(DDR)激活ATM和ATR蛋白激酶，引发复制性衰老．(c)细胞因子TGF-β或PI3K动员Smad，引发程序化衰老．九、内环境稳态与组织器官衰老摄食、肥胖导致的衰老与肠道产生的能引起基因突变的脱氧胆酸密切相关．过多的脱氧胆酸引起肝脏星状细胞衰老，通过衰老相关分泌现象分泌炎症因子，导致肝衰老损伤和癌症．将年轻动物和年老动物的循环系统连接起来，年老动物骨骼肌和肝脏前体细胞得到明显改善，大脑海马新细胞增加。衰老动物心肌肥厚也可以通过这种异时同生的技术注入年轻动物的血液循环4周后受到控制。十、mTOR信号通路与衰老mTOR

介导胰岛素、生长因子、营养素的作用，参与对衰老、寿命、糖尿病、肥胖、肿瘤等衰老相关疾病的信号传导。mTOR参与调节免疫细胞增殖、发育、分化成熟及衰老。降低mTOR

基因表达至正常的1/4，小鼠的平均寿命延长了20%，相当于将人类寿命延长了16年—从79岁延长至95岁。随着年龄的增长，mTOR

信号下调小鼠会获得更好的记忆力和平衡能力，但是它们的骨骼退化、骨质疏松，并且更容易感染。节食干扰营养感受器（mTOR↓,SIR-2↑,Insulin/IGF-1↓,AMPkinase↑)药物干预：雷帕霉素、抑制畸变的核纤层蛋白、抑制胆固醇转运蛋白等节欲抑制Insulin/IGF-1信号既抗癌又增寿长寿之路养身之法酒色财气四道墙，世人都在墙里藏。有人能跳墙外去，不是神仙便寿长。

食惟半饱无兼时，酒至三分莫过频。无求便是安心法，不饱真成却病方。衰老的生物学标志一、成纤维细胞的体外增殖能力二、DNA损伤修复能力三、线粒体DNA片段缺失四、DNA甲基化水平五、端粒的长度六、衰老相关β2半乳糖苷酶活性七、糖基化终产物(advancedglycosylationendproduct,AGE)水平八、基因表达谱第六节衰老研究热点★老年流行病学★老年性