分子病理学课件：衰 老 病 理 学1

衰老病理学第一节概述一、衰老不可避免?

…Oldageisstilloldage.

Itisthewaning,

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Longfellow…神龟虽寿，犹有竟时；腾蛇乘雾，终为土灰…曹操近来研究表明，许多生命并不衰老，这类生命随着年龄增长死亡率并不增加反而降低。大致上可以将生命分为随着年龄增长死亡率提高、恒定以及降低三类．寿命的时间范围从水螅1400年到线虫仅有25日．二、衰老与长寿的物种多样性三、几个相关概念老化与衰老agingandsensecense寿命与年龄lifespanandage平均寿命averagelifeexpectancy年代性年龄chronologicalage生物学年龄biologicalage衰老的定义：个体衰老：年龄相关的或年龄渐进的内在生理功能下降，导致与年龄相关的死亡率的增加和年龄相关生殖再生率的下降。细胞衰老：年龄相关的细胞固有功能的丧失，如细胞分裂复制、细胞内和细胞间的运输及通讯功能丧失，最后导致衰老的细胞死亡或被其他细胞清除。细胞复制性衰老(senescence)：有丝分裂细胞停止细胞分裂。导致具有再生能力的组织细胞减少、萎缩和损伤修复及再生功能障碍。非细胞复制性衰老：终末期分化的细胞不再进行分裂和复制，如神经元、心肌细胞、骨骼肌细胞等，终末分化细胞的衰老主要表现为细胞完全分化所获得特定功能的丧失(如神经传递、肌肉收缩、激素及细胞因子的分泌释放)。可能与细胞器异常有关。衰老的分类四、人体正常生理功能的成熟与衰退五、为什么要研究老化？（一）人口老化，举世瞩目

经济↑卫生状况↑寿命↑

老年人↑↑日本人口预计2060年将减为8674万，与现在相比减少大约30%；65岁及以上老年人将占总人口的39.9%。（二）研究人口老化对中国有特殊意义

1、人口寿命与发达国家相似

2、人口基数大、人口老化加快

3、特殊的计划生育政策

4、国力弱2000年，江苏省60岁及以上老人为922.15万，占户籍总人口16.2%；2011年底，全省60岁以上老年人口增至1300多万，占户籍人口总数17.4%，其中80岁以上高龄老年人口达211.8万多人，占老年人口总数的16.3%。上海在20世纪90年代初期出生率已低于死亡率，从1993年起即进入人口自然负增长阶段，人口平均期望寿命已达到世界最长寿国家的水平，个别区早在10多年前老人比例已接近1/4。

我国

人口老化程度2002年10.472003年10.622005年10.982010年12.572015年15.172020年16.962030年24.462050年32.73曾祖90祖70父50夫25妻子1（三）人口老化是医疗卫生领域首要问题

许多重大疾病的发病率均随年龄增加而急剧升高,老年人占有了大部分医疗资源六、生命过程中的疾病谱0～16岁感染和变态反应性疾病17～39岁意外事故、精神病、变态反应、急性感染40～59岁恶性肿瘤、心血管病、肾、肝疾病›60岁心血管病、恶性肿瘤、慢支、老年性痴呆和前列腺肥大

七、老年学应运而生

老年生物学（Biologyofaging)

老年医学(Geriatrics)

老年社会学(Sociologyofaging)第二节老化的原因和机制一、遗传学说(一)遗传钟学说理论生物的生长、发育、成熟、衰老和死亡由遗传程序控制、按时发生。证据1、寿命：相对固定、长寿家族、性别差异、孪生相关2、体外试验3、早老症不同种属动物

最长寿命人-100岁;果蝇-40天;小鼠-3－5年;鸡-20－30年;龟-150年;白长臂猿-31.5年;黑猩猩-44.5年;长须鲸>80年;亚洲象-70年记者近日从我省统计部门了解到，从1990年到2000年的10年间，全省百岁以上老寿星有1130人，比1990年第四次全国人口普查人数增加了713人，是10年前的2.71倍。其中女寿星明显比男寿星多，占总数的77.35％；居住在农村的寿星比城市的多，占总人数的76.81％。

河南日报

在1998年对随机抽取的22个省、市、自治区中大约一半的县与县级市、区的所有存活百岁老人（共2430名）进行入户访问，不存在年龄分布的抽样误差问题。中国高龄老人健康长寿影响因素项目(二)体细胞突变与差错学说理论环境因素损伤DNA，复制、转录、翻译出错，体细胞突变，逐渐积累，组织、细胞功能下降。证据1、老年动物染色体畸变明显2、丢失独特的DNA非重复序列能引起寿命缩短3、DNA修复功能与种属寿命相关1999年美国麻省理工学院Guarente等人已将DNA损伤列为引起生物衰老的首要因素,这一领域的研究已成热点,且已有人将此作为衰老的生物学年龄标志之一。(三)端粒缩短学说理论

体细胞端粒DNA在细胞周期中不能完全复制，遗留的单链DNA则被酶切除，故端粒随细胞周期的进行而逐渐缩短，以致于RNA聚合酶与DNA转录起始部位不能结合，RNA转录、蛋白质翻译停止，细胞衰老、死亡.证据体细胞未测出端粒酶活性生殖细胞、肿瘤细胞有端粒酶活性hTERT端粒酶逆转录酶二、调控学说(一)神经内分泌学说理论由于神经内分泌调节中枢失控，引起神经递质和激素的产生紊乱，从而导致衰老。证据自然状况：年龄↑下丘脑、垂体功能GH、TSH、卵泡刺激素、黄体生成素靶器官功能

实验研究：①新生大鼠

低色氨酸脑5－HT

生长、成熟

补色氨酸

脑5－HT复常

生长复常、生殖力、寿命②小鼠寿命延长

左旋多巴老年大鼠脑内去甲肾上腺素↑垂体卵泡雌激素、黄体生成素↑重新排卵(二)免疫学说理论

年龄↑

免疫监视↓自身免疫反应↑肿瘤↑自身免疫病↑

机体加速衰老死亡证据①年龄↑免疫力↓自身抗体↑②老年病多有免疫功能失调③HLA与重要基因连锁三、代谢学说(一)自由基学说理论代谢自由基

重要结构和成分损伤

衰老证据

体内自由基↑1、年龄过氧化脂质↑清除自由基能力↓2、抗氧化剂延寿3、表达SOD高的转基因果蝇寿命延长注:哺乳类动物转SOD基因可能引起免疫力下降机理

自由基胞膜LPO细胞器膜LPO内质网PO↑蛋白交联膜通透↓核蛋白体肽链断裂完整↓流动↓脱落线粒体能量↓核及线粒体溶酶体破DNA损伤蛋白合成↓酶失活

细胞死亡(二)交联学说DNA交联ECM交联细胞内其它分子交联可溶性、弹性、渗透性↓基因突变物质运输、细胞死亡细胞内外物质交换↓制造、释放↓组织器官功能↓衰老证据1、大分子交联对人体的确有害2、交联随龄而增(三)废产物学说理论年龄↑细胞废物↑细胞功能↓衰老证据糖基化终产物形成脂褐素随龄而增第三节影响老化的因素一、遗传(一)、先天缺陷－早老症、Down综合症、幼年型糖尿病(二)、性别－女性寿命>男性(三)、家族史性别与衰老1、染色体的两性差异2、神经内分泌与免疫因素性激素、行为、免疫功能3、社会作用社会分工不良嗜好社会保健二、物理因素氧、气温氧生存必需氧自由基↑脑、心、骨骼肌、皮肤等衰老大分子非酶糖基化脂褐素脂质过氧化

三、化学物质(一)、性激素与衰老(二)、尼古丁及碳氢化合物(三)、药物

四、营养因素1、限制饮食－寿命延长热量限制使哺乳类动物的氧负荷降低,减少氧自由基的产生,使氧损伤减轻,衰老相关变化延缓,寿命延长。2、超重10％－寿命较长3、高脂饮食－疾病增加4、营养差－抵抗力↓→传染病↑

五、感染因素年龄↑→感染机会↑六、社会因素安定、富足、医保佳→寿命↑七、体力活动

八、环境因素

遗传寿命

神经内分泌异常免疫异常