药物相互作用及注射剂配伍变化

2023/2/121现代医学和药学的发展，大大促进了患者的多药并用。老年患者，每天同时服用4~5种药的情况极为普遍。ADR，尤其是药物相互作用(DDI/drug-druginteraction)所致的ADR日趋严重。处方医师、药师和患者必须认真考虑这一重要而现实的问题。第1页/共56页第一页，共57页。2023/2/122案例（配伍禁忌）：

基本情况:

男性患者，因头痛、头晕2天，自行驾车去某医院神经内科急诊。体检：

神清，颈软，血压160/100mmHg，心率70次/分，律齐，头颅CT示脑出血。诊断：头痛（脑出血）。告病危，住院。第2页/共56页第二页，共57页。2023/2/123第一天给予氯丙嗪、安定镇静剂。并一直延续。第二天给予倍他乐克，复查头颅CT。14:50行右侧脑室外引流术。术后止血，降压及抗炎支持治疗。入监护病房。

第三天0:20心率150次/分，躁动。血压200/104mmHg

,心电图示“心肌缺血，左室肥大”，心内科会诊，诊断“脑出血术后心动过速”。可达龙（盐酸胺碘酮注射液），150mg静推后再用300mg静滴维持。8:00患者用口呼吸，舌根后坠现象。

第3页/共56页第三页，共57页。2023/2/124第四天9:00患者浅-中度昏迷状态，烦躁明显。内科急会诊。体检:神欠清，血压143/65mmHg，心率156次/分，律齐，肺少量湿罗音。予以监测心电图，继用可达龙，并根据心率调整。23:15患者突然出现氧饱和度下降至50%，随即心跳骤停，胸外按压、呼吸兴奋剂等。23:50心跳恢复，心率135次/分，血压98/55mmHg，昏迷，双瞳等对光反射（+），痛刺激无反应。

第4页/共56页第四页，共57页。2023/2/125第五天9：00气管切开，呼吸机。第九天停用呼吸机，后患者持续昏迷状态。第5页/共56页第五页，共57页。2023/2/126患方诉讼：

患者心脏停止跳动非原发性脑室出血所致，而是由于医院用药不当和监护失职而造成心跳停止。医方认为：

患者既往存在心脏疾患。手术后一度心动过速就是心脏疾患的表现。患者心跳停止的原因是既往心脏疾患为主因并加上中枢神经病变引起。

第6页/共56页第六页，共57页。2023/2/127是疾病的加重变化？

还是另有原因？第7页/共56页第七页，共57页。2023/2/128胺碘酮注射液与氯丙嗪同时使用属于禁忌。氯丙嗪胺碘酮注射液尖端扭转型室速《注射用盐酸胺碘酮》的药理药物作用禁止与下列药物联合应用：某些可导致尖端扭转性室速的药物：Ⅰa类抗心律失常药(奎尼丁、氯化奎尼丁、丙吡胺等)和Ⅲ类抗心律失常药(索他洛尔、多非利特、伊布利特等)，某些安定类药物(甲硫达嗪、氯丙嗪、左美丙嗪、三氟拉嗪、氰美马嗪、舒必利、氨磺必利、硫必利、哌咪嗪、氟哌啶醇、氟哌啶等)，苄普地尔、西沙必利、二苯马尼、静注红霉素、咪唑斯汀、斯帕哌酸、静注长春胺等。增加室性心律失常的危险性，尤其是可导致尖端扭转性室速。第8页/共56页第八页，共57页。主要内容1药物相互作用2药物相互作用1第一节药物相互作用第二节注射剂配伍变化第9页/共56页第九页，共57页。药物相互作用的概念药物相互作用是指某一种药物的作用由于其他化学物质的存在而受到干扰，而改变了药物原有的理化性质、体内过程（吸收、分布、生物转化和排泄）或组织对药物的敏感性等，从而改变了药物的药理效应或毒性效应。第一节药物相互作用第10页/共56页第十页，共57页。药物相互作用的方式体内相互作用

－药动学方面的相互作用－药效学方面的相互作用体外相互作用－注射剂配伍变化第一节药物相互作用第11页/共56页第十一页，共57页。药动学方面的相互作用机体对药物的处置是药物与机体相互作用的一个重要组成部分，这一药物动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个环节。在这四个环节上均有可能发生药物相互作用，其后果为影响药物在作用靶位的浓度，导致药效增强或减弱，这就是药物动力学方面的相互作用。第一节药物相互作用第12页/共56页第十二页，共57页。（一）影响药物吸收的相互作用1.胃肠道PH值的影响药物在胃肠道的吸收主要通过被动扩散方式进行，药物的脂溶性是决定被动扩散过程的重要因素。脂溶性高，较易透过生物膜，非解离型药物脂溶性高。酸性药物在酸性环境以及碱性药物在碱性环境，非解离部分多，吸收好。第一节药物相互作用第13页/共56页第十三页，共57页。（一）影响药物吸收的相互作用2.螯合作用的影响许多药物口服，在胃肠道中发生相互作用而形成络合（包括螯合）物和复合物，使吸收状况发生改变。第一节药物相互作用钙盐与四环素类形成难吸收的络合物铁剂可显著降低四环素及青霉胺吸收氢氧化铝凝胶可使地高辛、乙胺丁醇吸收受影响第14页/共56页第十四页，共57页。（一）影响药物吸收的相互作用3.吸附作用的影响活性炭、矽炭银、白陶土有较强的吸附作用，减少药物吸收。如抗生素、维生素、激素和生物碱等。第一节药物相互作用第15页/共56页第十五页，共57页。（一）影响药物吸收的相互作用4.胃肠运动的影响改变胃排空或胃肠蠕动速度胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度，影响肠道药物吸收：胃排空慢，吸收慢；胃排空快，吸收快。胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增加药物的吸收；反之，则减少药物的吸收。第一节药物相互作用第16页/共56页第十六页，共57页。（一）影响药物吸收的相互作用4.胃肠运动的影响第一节药物相互作用当肠蠕动增强时药物很快到小肠，起效快药物在小肠内停留时间短吸收不完全血浓下降当肠蠕动减慢时药物到达小肠时间长，起效慢

药物在小肠内停留时间长吸收完全血浓增加第17页/共56页第十七页，共57页。（一）影响药物吸收的相互作用第一节药物相互作用影响胃肠蠕动和排空的药物延缓阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛)三环类抗抑郁药吩噻嗪类抗精神病药抗组胺药（H1拮抗剂）促进胃动力药：胃复安(甲氧氯普胺)、吗丁林泻药：大黄、番泻叶第18页/共56页第十八页，共57页。第一节药物相互作用处方一地高辛 0.25mg qd PO甲氧氯普胺片

5mg

tid PO甲氧氯普胺可增强胃的排空速度与地高辛合用时，使地高辛吸收尚未完成时即排出体外可使地高辛血药浓度降低30％左右第19页/共56页第十九页，共57页。第一节药物相互作用处方二地高辛 0.25mg qd PO消旋山莨菪碱片 10mg

tid PO消旋山莨菪碱可使胃肠蠕动减慢与地高辛合用时，可使地高辛血药浓度提高30％左右，引起毒性反应第20页/共56页第二十页，共57页。（一）影响药物吸收的相互作用5.食物的影响第一节药物相互作用食物在多数情况下可以减少药物的吸收。有时食物可以延缓药物的吸收，而吸收总量不变。食物中的脂肪可以增加脂溶性药物的吸收。一些药物必须与食物一起摄入以减少对胃肠的刺激。第21页/共56页第二十一页，共57页。（一）影响药物吸收的相互作用6.消弱肠吸收功能的影响某些药物如新霉素、对氨基水杨酸钠、环磷酰胺等能损害肠粘膜的吸收功能，减少合用药物的吸收。第一节药物相互作用第22页/共56页第二十二页，共57页。（一）影响药物吸收的相互作用7.其他因素的影响消化液是某些药物重要吸收条件。硝酸甘油片舌下含服，需要充分的唾液帮助其崩解和吸收。同服抗胆碱药，则由于唾液分泌减少而使之降效。局麻药+缩血管药：可保持长时间的麻醉效果。第一节药物相互作用第23页/共56页第二十三页，共57页。（一）影响药物分布的相互作用1.竞争蛋白结合部位第一节药物相互作用药物吸收向血液转运时，大多可与血浆蛋白结合

结合型药物

游离型药物不呈现药理活性具有药理活性不通过血脑屏障不被代谢失活不能由肾脏排出动态平衡第24页/共56页第二十四页，共57页。25靶位血浆受体游离药物

A

B白蛋白药物竞争蛋白结合部位A单独给甲药

B甲药+乙药游离药物第25页/共56页第二十五页，共57页。（一）影响药物分布的相互作用1.竞争蛋白结合部位血浆蛋白的结合量有一定的限度。联合应用的药物与血浆蛋白发生竞争性结合，结合力较弱的药物分子在体内游离型浓度升高，显示较强的效应。血浆蛋白结合力较高的药物有：保泰松、华法林、苯妥英钠、阿司匹林、青霉素类等。血浆蛋白竞争作用发生在那些结合率较高的药物分子间才有临床意义。第一节药物相互作用第26页/共56页第二十六页，共57页。第一节药物相互作用

病例：1例2型糖尿病患者服用格列吡嗪治疗6个月，病情稳定，后因心肌梗死入院治疗，静脉输注肝素钠，2日后患者发生低血糖昏迷。

分析：两药合用时，肝素可激活脂蛋白脂酶，从而置换与血浆蛋白结合的格列吡嗪，使后者游离血药浓度升高，降糖作用增强，引起低血糖。病例分析第27页/共56页第二十七页，共57页。（一）影响药物分布的相互作用2.改变组织分布量第一节药物相互作用一些作用于心血管系统的药物能改变组织血流量，从而影响其它药物在组织的分布。直接影响血液循环间接影响心输出量改变肝血流量经肝脏代谢的药物发生动力学改变第28页/共56页第二十八页，共57页。29利多卡因血药浓度g/ml利多卡因血药浓度g/ml利多卡因滴注100g/min去甲肾上腺素利多卡因滴注100g/min异丙肾上腺素分析静滴去甲肾上腺素和异丙肾上腺素对利多卡因血药浓度的影响100200300min100200300min2.01.51.00.50.04.03.02.01.00.0第29页/共56页第二十九页，共57页。第一节药物相互作用（一）影响药物代谢的相互作用代谢性相互作用发生率最高，占药动学相互作用的40%，临床意义更大。血浆药物代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多种酶系，最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶。

药物代谢酶

I型药酶对药物进行氧化水解，降低药物活性

II型药酶对药物进行葡萄糖醛酸化，硫酸化和乙酰化第30页/共56页第三十页，共57页。第一节药物相互作用（一）影响药物代谢的相互作用1.P450酶及其分类目前，在人类中发现至少有12个家族的P450酶，其中P450-1,2和3族（CYP1，CPY2，CYP3）为主要的药物代谢酶。在药物代谢中，最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50%CYP2D6约占30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6约占2%CYP2C19约占2%第31页/共56页第三十一页，共57页。第一节药物相互作用（一）影响药物代谢的相互作用1.P450酶的诱导与抑制药酶诱导剂—能够显著影响药酶的活性，使药酶活性增强，使其它药物或本身代谢加速，导致药效减弱的药物。第32页/共56页第三十二页，共57页。2023/2/1233苯巴比妥与苯妥英同用,苯妥英钠的血浓度<<单用反复使用促进自身代谢促进其它药物的代谢苯巴比妥强药酶诱导剂例：

第33页/共56页第三十三页，共57页。第一节药物相互作用（一）影响药物代谢的相互作用1.P450酶的诱导与抑制药酶抑制剂—抑制或减弱药酶活性，减慢其它药物代谢，导致药效增强的药物。

第34页/共56页第三十四页，共57页。2023/2/1235①甲苯磺丁脲

+

氯霉素（D-860）代谢作用加强低血糖反应②双香豆素

+氯霉素Vitk合成代谢抗凝作用出血作用加强药酶抑制剂例：

第35页/共56页第三十五页，共57页。第一节药物相互作用处方三环丙沙星胶囊0.25g*40粒

sig:2粒bid茶碱控释胶囊0.1g*48粒

sig:2粒bid酮替酸片1mg*60片

sig:2片bid环丙沙星，可抑制肝药酶活性可抑制茶碱在肝脏的代谢和清除，使其半衰期延长，清除率下降，从而血药浓度增高，出现毒性反应第36页/共56页第三十六页，共57页。第一节药物相互作用3737（四）影响药物排泄过程的相互作用药物在肾脏中的转运过程:

1肾小球滤过:游离型及低分子量药物可通过肾小球滤过作用进入肾小管管腔,结合型药物不能通过

2肾小管分泌(排泌):肾小管通过两种特殊转运系统,分别将酸性药(酸性通道)与碱性药(碱性通道)分泌到肾小管管腔

3肾小管主动重吸收:通过上述两种特殊转运系统分别将酸性药与碱性药主动再吸收

4肾小管被动重吸收(主要形式):在肾小管管腔内的药物可通过被动扩散方式(取决于脂溶性)再吸收

5不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体外第37页/共56页第三十七页，共57页。2023/2/1238

药物在肾脏的转运

肾小球滤过肾小管分泌肾小管主动再吸收肾小管被动再吸收尿中排泻

肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞肾小管管腔血液血液第38页/共56页第三十八页，共57页。第一节药物相互作用（四）影响药物排泄过程的相互作用1.改变尿液的酸碱度

影响被动重吸收的因素:药物的脂溶性大,易重吸收；药物的解离度小,易重吸收。

尿液pH对药物重吸收的影响：酸性尿，酸性药物解离度↓、重吸收↑、排出↓

碱性药物解离度↑、重吸收↓、排出↑ 碱性尿，则酸性药物排出↑、碱性药物排出↓

临床意义：（血液pH为7.4左右） 碳酸氢钠碱化尿液(pH=8)，解救酸性药物中毒； 氯化铵酸化尿液(pH=5)，则用于增加有机碱类的排泄。第39页/共56页第三十九页，共57页。第一节药物相互作用（四）影响药物排泄过程的相互作用2.干扰药物肾小管分泌

二类分泌载体:酸性药物载体 碱性药物载体

相互作用:

竞争同一类型载体,则减少分泌、提高药效。

举例： 丙磺舒+青霉素，后者主要以原型从肾排出，以90%通过肾小管分泌，丙磺舒竞争性占据酸性转运载体，阻碍青霉素的分泌，使青霉素在体内发挥持久疗效。

第40页/共56页第四十页，共57页。药效学方面的相互作用第一节药物相互作用任何药物药理效应的产生都是由于药物作用于受体的结果，其本质是药物对突触化学传递的干扰。药物的受体可能是蛋白质、脂蛋白、核酸或酶系统。

药物作用于受体干扰突触化学传递产生药理效应联合用药增强或减弱药物对受体的影响增强或减弱效应

第41页/共56页第四十一页，共57页。药效学方面的相互作用第一节药物相互作用

药效学相互作用三种情形：

相加：两药联合应用产生的效应等于或接近二药之和A(1)+B(1)≈2

协同：又称增效，即两药联合应用所显示的效应明显超过两者之和A(1)+B(1)＞2

拮抗：即降效，两药联合应用所产生的效应小于其中单独应用一种药物

A(1)+B(1)＜１ （以上各项设Ａ和Ｂ的本身效应为１） 第42页/共56页第四十二页，共57页。药效学方面的相互作用第一节药物相互作用药效学相互作用的方式1.影响药物对靶位的作用a.干扰摄取过程b.抑制灭活酶C.阻断受体2.改变电解质平衡3.作用于同一生理系统或生化代谢系统第43页/共56页第四十三页，共57页。一、研究注射剂配伍变化的目的第二节注射剂配伍变化混合注射是临床上常采用的方法，一般是在输液内加入一种或多种注射剂进行滴注，2—5种药物配伍组合的频度较高。可减少注射次数，减轻患者的痛苦，简化医疗和护理操作。多种药物混合组合注射，由于各药物间的物理、化学等相互作用等原因，可影响医疗质量，甚至威胁病人的生命质量。研究注射液配伍变化的原因，可防止配伍变化的产生，提高临床合理用药水平第44页/共56页第四十四页，共57页。二、注射剂配伍变化的分类第二节注射剂配伍变化（一）可见配伍变化

溶液混浊、沉淀、结晶、变色（二）不可见配伍变化

水解反应、效价下降、聚合变化第45页/共56页第四十五页，共57页。三、常见注射剂配伍变化发生的原因第二节注射剂配伍变化（一）沉淀

1、注射液溶媒组成改变

氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）+5%葡萄糖注射液/氯化钠注射液氯霉素沉淀

2、电解质的盐析作用两性霉素B注射液+氯化钠注射液盐析作用，出现沉淀

3、pH值改变5%硫喷妥钠注射液10ml+5%葡萄糖注射液PH下降，出现沉淀

4、直接反应头孢菌素类+Ca2+/Mg2+难溶性螯合物第46页/共56页第四十六页，共57页。第二节注射剂配伍变化三、常见注射剂配伍变化发生的原因（二）变色由于化学作用产生新的有色产物所致例：肾上腺素+铁盐形成有色物质（络合反应）

维生素C+氨茶碱颜色改变

多巴胺+苯妥英钠颜色改变

第47页/共56页第四十七页，共57页。第二节注射剂配伍变化三、常见注射剂配伍变化发生的原因（三）效价下降例：氨苄西林+复方氯化钠（含乳酸根离子）4h效价下降40%第48页/共56页第四十八页，共57页。第二节注射剂配伍变化三、常见注射剂配伍变化发生的原因（四）聚合反应例：氨苄西林1%的储备液

变色、溶液变粘稠、沉淀（形成聚合物）放置期间第49页/共56页第四十九页，共57页。第二节注射剂配伍变化四、注射剂配伍变化预测AI类：水不溶性的酸性物质制成的盐，与pH值较低的注射液配伍时易产生沉淀。BI类：水不溶性碱性物质制成的盐，与pH值较高的注射液配伍时易产生沉淀。AS类：水溶性酸性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。BS类：水溶性碱性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。第50页/共56页第五十页，共57页。第二节注射剂配伍变化四、注射剂配伍变化预测N类：水溶性无机盐或水溶性不成盐的有机物，其本身不因pH值变化而析出沉淀，但可导致AS、BI类药物产生沉淀。C类：有机溶媒或增溶剂制成的不溶性注射剂配伍时，常由