医学遗传学：表观遗传学

2023/2/101医学遗传学表观遗传学（Epigenetics）——医学遗传学——2023/2/102基因表达中心法则医学遗传学2023/2/103ComplexofBiologyBody(Genotype)->(Phenotype)?医学遗传学2023/2/104Genotype

PhenotypeDifferentAspectsofLifeDevelopmentofmulticellularorganism医学遗传学2023/2/105DifferentAspectsofLifeDevelopmentofmulticellularorganismEnvironment-organisminteractionForexamples:NutritionsupplementsandenvironmentaltoxinsImage:RandyJirtle医学遗传学2023/2/106

驴骡

Donkeycrosswithmare(母马)andstallion（公马）

马骡马驴医学遗传学2023/2/107医学遗传学2023/2/108表观遗传学的发展历史1.1941年，HermannJ.Muller发现Position-effectvariegation(PEV)——第一种表观遗传学现象2.1942年，ConradHalWaddington提出现代Epigenetics的概念，认为基因型通过一些“偶然的、不确定的机制”决定了不同的表型3.1958年，R.A.Brink发现paramutation现象4.1961年，MaryLyon发现X染色体失活现象5.1983年，DNA甲基化的发现…医学遗传学Dr.WaddingtonEpigenetics的中译名问题Epigenetics新创词，是由epigenesis和genetics缩合而成。希腊词前缀“epi-”在英文中有6种以上的解释有的意为“besides”或“beyond”,而另一些作者则“upon”、“over”或”“inadditionto”。据不完全统计，Epigenetics的中译名除表遗传学外还有10余种表观遗传学、表型遗传修饰、外因遗传学、基因外发育遗传学、拟遗传学、后生遗传学、外区遗传学等等。2006年国家名词委在《遗传学名词》中采用“表观遗传学”译名。然而对译名有争议。92023/2/1010表观遗传学1.概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。2.特征:(1)可遗传性；(2)可变性；(3)无DNA序列改变3.表观遗传学的分子机制：(1)DNA甲基化(2)组蛋白修饰(3)非编码RNA调控…医学遗传学2023/2/1011GenotypePhenotypeGenotypePhenotype遗传编码信息： 提供生命必需蛋白质的模板表观遗传学信息：提供何时、何地、以何种方式去应用遗传信息医学遗传学Dr.Waddington2023/2/1012DNAHistoneProteins(core)H2A,H2B,H3&H4HistoneTailsarechemicallymodifiedbymanytypesofenzymesNucleosomeEpigeneticControlofCellFunctionDNAmethylation医学遗传学2023/2/1013表观遗传修饰机制DNA甲基化组蛋白修饰（染色质重塑）……第一节表观遗传学的分子机制医学遗传学非编码RNA的调控2023/2/1014

DNA甲基化(DNAmethylation)是指在DNA甲基转移酶（DNMTs）的作用下，将甲基基团添加在DNA分子的碱基上。人类最常见的是甲基基团加于胞嘧啶第5位碳原子形成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mC)。DNA甲基化作用一、DNA甲基化修饰机制第一节表观遗传学的分子机制2023/2/1015一、DNA甲基化机制哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的5mC存在于CpG二连核苷。在结构基因的5’端调控区域,CpG二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpGislands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该结构。基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合。医学遗传学DNAmethyltransferases

(DNMTs)2023/2/1016医学遗传学2023/2/1017DNAMethylation,ChromatinReorganization,

andGeneSilencingHistoneDeacetylationComplexSin3ACo-repressor(Nanetal.Nature393:386,1998;Jonesetal.NatureGenet19:187,1998)MeCP22023/2/1018CH3CH3GeneCH3CH3CH3HypermethylatedPromoter(Condensed)5´3´EpigeneticSilencingCondensationofpromoterchromatinTranscriptionfactorTranscriptionfactormRNATranscriptionSilencingofgeneImagesource:/features/00/Mar/protein.jpgTranslationGeneUnmethylatedPromoter5´3´HypermethylatedPromoter5´3´GeneCH3CH3CH3CH3CH3Protein2023/2/1019DNA甲基化作用的生物学意义

遗传印记X染色体失活

异染色质的维持

正常发育的调控

组织特异性基因的表达调控医学遗传学2023/2/102020二、组蛋白修饰20医学遗传学2023/2/1021二、组蛋白修饰医学遗传学2023/2/1022二、组蛋白修饰组蛋白修饰种类乙酰化--一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的Lys残基上。甲基化--发生在H3、H4的Lys和Asp残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。磷酸化--发生与Ser残基，一般与基因活化相关。泛素化--一般是C端Lys修饰，启动基因表达。SUMO化（一种类泛素蛋白）--可稳定异染色质。其他修饰……医学遗传学2023/2/1023The“HistoneCode”hypothesisPost-translationalmodificationsinhistonesincludeacetylation,phosphorylation,methylation,ubiquitination,andADP-ribosylation.组蛋白密码（HistoneCode）：

组蛋白在翻译后的修饰形式，包括乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化等，构成了基因转录的动态识别标志，为其他蛋白与DNA的结合产生协同或拮抗效应，调控基因的转录，这种组蛋白修饰的形式，即～。医学遗传学2023/2/1024The“HistoneCode”hypothesis医学遗传学2023/2/1025…医学遗传学三、非编码RNA调控2023/2/1026Non-codingRNA

ShortinterferingRNA(siRNA)MicroRNA(miRNA)Double-strandedRNA(dsRNA)ShortheterochromaticRNA(shRNA)piRNALncRNA…医学遗传学2023/2/1027

miRNA结构：21-25nt长的单链小分子RNA，5′端有一个磷酸基团，3′端为羟基，由具有发夹结构的约70～90个碱基大小的单链RNA前体经过Dicer酶加工后生成。特点：具有高度的保守性、时序性和组织特异性。医学遗传学2023/2/1028

siRNAsiRNA结构：21～23nt的双链结构，序列与靶mRNA有同源性，双链两端各有2个突出非配对的3’碱基。siRNA功能：是RNAi作用的重要组分，是RNAi发生的中介分子。内源性siRNA是细胞能够抵御转座子、转基因和病毒的侵略。医学遗传学29lncRNALongnoncodingRNAs(lncRNAs)areanimportantclassofpervasivegenesinvolvedinavarietyofbiologicalfunctions.LncRNAsareroughlyclassifiedbasedontheirpositionrelativetoprotein-codinggenes:Intergenic(betweengenes),intragenic/intronic(withingenes)antisense.…LncRNAsclassify3031ComplexityinlncRNA-chromatinmodifyingcomplexinteractionsChromatinremodellingcomplexesarecapableofinteractingwithmultiplelncRNAs.lncRNAsmayinteractwithmorethanoneproteincomplex.AtoD:ProteinlncRNAinteractionsmayresultinconformationalchanges,whichmayhelpdistinguishtargetspecificity.E:ChromatinremodellingcomplexesF:HypotheticalnucleusdepictinglncRNA–proteincomplexesandtheirsilencingcompartments.2023/2/1032一、X染色体失活二、遗传印记三、衰老的表观遗传学第二节表观遗传学的功能医学遗传学2023/2/1033

1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说，并认为这是一种基因剂量补偿的机制。以后的研究表明在给定的体细胞有丝分裂谱系中，有一条X染色体是完全失活并呈异染色质状态。

一、X染色体失活

1996年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区段有一个X失活中心(X-inactioncenter，Xic)，X-失活从Xic区段开始启动，然后扩展到整条染色体。医学遗传学2023/2/1034Xist：X染色体失活特异性转录因子，是X染色体上启动转录最早的基因。

Xce：在基因组中的组成与X-染色体随机失活中的选择有关，当Xce处于纯合状态时，体细胞中的X-失活是完全随机的，而杂合态时，失活不是完全随机的。Tsix：位于Xist下游的瞬时调控元件，与CTCF可能协同起着Xist的外源开关功能。DXPas34：富含CpG，包括一个15Kb的微卫星重复序列，对X-失活有一定调控作用。Xic长约1Mb，包括4个已知基因：Xist、Xce、Tsix和DXPas34。

医学遗传学2023/2/1035

遗传印记是一种非孟德尔的遗传规律，是指不同亲本来源的一对等位基因之间存在功能上的差异，这种差异是长期进化中形成的，对于哺乳动物的正常发育起着至关重要的作用。

这种修饰由印记中心来协调，介导了印记标记的建立及其在发育全过程中的维持和传递，并导致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个，而使另一个沉默。二、遗传印记医学遗传学2023/2/1036（一）遗传印记的建立二、遗传印记医学遗传学2023/2/1037

遗传印记是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因活性(monoallelic

activity)。医学遗传学2023/2/10381.遗传印记遍布基因组。2.基因组印记的内含子小，雄性印记基因重组率高于雌性印记基因。3.印记基因组织特异性表达。例如在鼠中Ins1、Ins2两个基因是等位印迹基因，在卵黄中Insl单等位基因表达，在胰腺中Ins1、Ins2同时表达。4.基因组印记在世代中可以逆转，个体产生配子时上代印记消除，打上自身印记。例如有袋类中如果雄性的X染色体失活，传给雌性子代后，该雌性子代的雄性后代X染色体又可以被激活。(二）遗传印记的特点二、遗传印记医学遗传学2023/2/1039迄今发现人的印迹基因已有50多个，分布于基因组的12个区域，大多成簇排列，其中有许多是疾病基因。虽多数印记基因的作用机制尚不清楚，然而几乎都与DNA甲基化型的异常相关联。目前已知的大多数印记基因都是与生长和分化有关的基因。（三）印记基因及其可能的调控方式二、遗传印记医学遗传学2023/2/1040（三）印记基因及其可能的调控方式医学遗传学2023/2/1041

表观遗传修饰异常引起的疾病主要可分为两大类：

★与表观遗传修饰的分子相关突变如DNA甲基转移酶基因或差异甲基化CpG岛结合蛋白CTCF基因的突变或表观突变。

★表观突变(epimutation)：在发育的重新编程过程中造成的特定基因表观遗传修饰的异常。第三节表观遗传学与人类疾病医学遗传学2023/2/1042一、癌症的表观遗传学

早在1979年R.Holliday就曾经提出DNA甲基化可能在癌变过程中起着重要的作用。

1983年A.P.Feinberg和B.Vogelstein就发现癌细胞中DNA甲基化的总体水平低于正常细胞，肿瘤细胞的低甲基化频繁发生于重复序列和在生物进化过程中引入的外来寄生性DNA（parasiticDNA)。

第三节表观遗传学与人类疾病医学遗传学2023/2/1043CpGislandpromoterhypermethylationhasatumor-specificity:regionalgenomicspecificityP16ingastriccancer(IntJCancer87,2000)TumorNormalMethylationof8genesinlungcancer-82%intumortissues-14%innormaltissues

CancerRes61,2001N=28TumorNormalMethylated5(20%)0Un-methylated23(80%)28(100%)医学遗传学在免疫学中有一种重要的疾病——自身免疫病。该类疾病涉及自身反应性淋巴细胞的激活，并可伴有某些功能性亚群（如Th1）的极化，由此开启各种基因表达的表观遗传学调控，包括辅助激活因子的参与。2023/2/1044二、免疫疾病的表观遗传学第三节表观遗传学与人类疾病系统性红斑狼疮医学遗传学2023/2/1045Beckwith-Wiedemannsyndrome1.小头2.巨舌3.胎盘增生三、脑部疾病的表观遗传学第三节表观遗传学与人类疾病医学遗传学2023/2/1046

Rett综合征是一种X连锁遗传性进行性神经系统疾病，近年来的研究表明Rett综合征的疾病基因是X染色体上编码MeCP2蛋白质的基因。

MeCP2(methyl-bindingproteins，MBPs)，是一种甲基结合蛋白，能专一性地识别甲基化的CpG岛并与之结合，其功能是将染色质修饰复合物(chromatin-modifyingcomplex，CMCs)和DNA甲基化区域连接在一起以阻遏基因的转录。医学遗传学第三节表观遗传学与人类疾病2023/2/1047女孩，出生16到18个月间生长正常。但是接着就会失去运动和说话能力，她们的大脑停止正常发育，导致呼吸不规则，有强制性忧郁、孤独症状。

Rett综合征：医学遗传学2023/2/1048四、印记异常类疾病Prader-WilliSyndromeandAngelmanSyndrome:智力迟钝Angelman(AS):小头、枕骨较平，乐天，类似木偶的运动(HappyPuppetsyndrome).PWSpatients:前额窄,手足较小，生殖功能不全，多食易胖。第三节表观遗传学与人类疾病医学遗传学2023/2/1049第四节表观遗传药物与治疗DNA