恶性肿瘤生物治疗展望

恶性肿瘤生物治疗展望第一页，共二十六页，2022年，8月28日资料显示尸检的神经母细胞瘤发病率较临床高40--50倍。1900—1965年之间世界文献报道176例肿瘤自然消退，其中半数以上为肾上腺癌、神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤、绒毛膜上皮癌。第二页，共二十六页，2022年，8月28日生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位1.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方法；2.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、5年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特点；3.即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率（早期胃癌淋巴结转移率3%~24.9%;I期恶性黑色素瘤复发转移率11%）；4.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率,但对存活改善不满意;5.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治愈率、延长存活、改善QOL。第三页，共二十六页，2022年，8月28日基本概念定义：任何生物性制剂的治疗性应用。范围：广泛。基因、免疫、抗血管生成、干细胞治疗、诱导分化及凋亡等。原理：生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视并排除“非己”的分子或病原微生物，而不与自身组织起反应。免疫系统不同于其他大多数组织系统，其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴系统内外自由循环。免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上皮细胞和体内许多细他细胞参与完成。免疫细胞主要分泌抗体和细胞因子。对抗原抗体反应和作用于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研究，为癌的免疫治疗提供了新的可能性。第四页，共二十六页，2022年，8月28日

免疫治疗发展概况尝试阶段（50年代以前）证实了肿瘤特异性抗原的存在。奠基阶段（60-70年代）为肿瘤的主动、被动、继承性免疫治疗奠定了基础。发展阶段（80年代以来）生物反应调节剂（BRM）的应用，将它纳入肿瘤治疗的第四程式----生物学治疗的范畴。近20年来免疫学的主要进展是发现T细胞识别抗原而非抗体，CD8+T细胞含有IL-2受体；动物试验发现向肿瘤细胞内转入IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子B7-1与T细胞表面的CD28相结合。第五页，共二十六页，2022年，8月28日

肿瘤免疫与生物治疗

正常免疫及其功能

概念：免疫是机体接触抗原性异物或异己成分的一种特异性生理反应。功能：1、免疫防御；2、免疫稳定；3、免疫监视：识别和清除体内突变的细胞，防止肿瘤的发生。第六页，共二十六页，2022年，8月28日肿瘤免疫治疗的基础肿瘤具有抗原性并能引起机体的免疫应答是生物治疗的基础。肿瘤抗原肿瘤特异性抗原（Tumor--specificantigen

TSA)：只存在于肿瘤细胞表面的抗原。肿瘤相关抗原（Tumor--associatedantigen

TAA）：非肿瘤细胞所特有，正常细胞也存在的抗原。只是在细胞癌变时其含量明显增加，表现出量的变化而无肿瘤特异性。CEA、AFP等。第七页，共二十六页，2022年，8月28日机体抗癌的免疫机制细胞免疫和体液免疫，细胞免疫为主。第八页，共二十六页，2022年，8月28日第九页，共二十六页，2022年，8月28日肿瘤生物治疗调节机制宿主—————————肿瘤防御能力提高更敏感有害反应下降改变环境增殖能力耐受力增强侵袭损伤恢复加快转移转化分化成熟逆转

正常第十页，共二十六页，2022年，8月28日恶性肿瘤的生物化学治疗

恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不同肿瘤患者的具体情况，有计划、合理地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，以达到提高治愈率和改善存活的目的。生物反应调节剂对多种肿瘤具有明显的直接或间接的抗肿瘤活性，与多种化疗药物有协同作用或疗效相加作用，二者合用在维持肿瘤患者的长期存活方面具有独到之处。第十一页，共二十六页，2022年，8月28日生物反应调节剂(BRMs)的概念一种物质要具备以下条件之一就可称为BRMs:1.直接增加机体抗肿瘤作用;如细胞因子等2.通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免疫反应;3.增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性;4.增强肿瘤细胞的免疫原性,使之对免疫杀伤或细胞毒药物更敏感;5.预防或逆转细胞转化等.(Mitchell.1998)第十二页，共二十六页，2022年，8月28日生物反应调节剂的种类1.细胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗肿瘤细胞和造血干细胞：LAK细胞，TIL细胞，TAK细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血干细胞；3.抗体:抗肿瘤单抗,抗细胞表面标记抗体;4.基因治疗;5.肿瘤疫苗;6.抗血管生成类;7.细胞分化诱导剂;8.酶及抑制剂;9.某些菌类及其有效成分:卡介苗,短小棒状杆菌,链球菌(OK-432)，济南假单胞菌等。第十三页，共二十六页，2022年，8月28日免疫治疗的目的

恢复和替代免疫功能应用免疫恢复剂，免疫替代剂等，可以清除免疫抑制因素，恢复加强机体免疫监视功能。

防治由治疗引起的免疫抑制及时给予免疫治疗，可以提高机体的耐受性，巩固疗效，减少并发症第十四页，共二十六页，2022年，8月28日

诱导加强潜在性的特异性免疫一些生物制剂可以诱导生成某些淋巴因子，如TNF可以使NK细胞的活性增强，IL-2可以诱导生成LAK细胞，从而激发体内的免疫反应。调整免疫反应有的生物制剂如微生物及其产物具有双向调节功能，使机体处于恰当的免疫状态，更好地发挥抗瘤效应第十五页，共二十六页，2022年，8月28日早期癌症或肿瘤已缩小动物实验证明，当肿瘤细胞数小于106时生物治疗才能发挥最大效应。生物治疗的效果与残存病灶的大小成反比。第十六页，共二十六页，2022年，8月28日免疫治疗只作为辅助治疗措施只能作为肿瘤综合治疗中的辅助手段，不能单独应用于临床。据患者的免疫功能状况用药种类：恢复免疫防御功能—

主动免疫治疗、来自供体免疫细胞或抗体—

被动免疫治疗、来自效应细胞—

过继性免疫治疗。第十七页，共二十六页，2022年，8月28日时间术后1—2周、化疗或放疗前、放化疗程之间为生物治疗的最佳时机。在免疫抑制的当时，可以阻止新的免疫药物发挥效应。给药方法间歇应用较好，每天给药容易产生免疫调节耐受。第十八页，共二十六页，2022年，8月28日

联合应用细胞因子不会孤立作用于免疫系统的精细调节中，应注意它们之间相互关系、协同作用及使用的先后秩序。副反应

病毒感染症状血管渗漏综合征第十九页，共二十六页，2022年，8月28日

生物治疗前后查免疫指标充分了解病人免疫功能状态，有助于调整治疗方案及进行疗效评价。如T细胞亚群、NK细胞活性测定、抗体、补体等。第二十页，共二十六页，2022年，8月28日免疫治疗的种类分类举例----------------------------------------------------------------------------------------主动免疫治疗非特异性免疫佐剂如BCG、左旋咪唑、干扰素、IL-2特异性肿瘤疫苗被动免疫治疗抗体单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联细胞TIL、LAK细胞间接治疗去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子----------------------------------------------------------------------------------------第二十一页，共二十六页，2022年，8月28日免疫治疗的种类

非特异性免疫治疗

无针对性，对多种肿瘤有抑制作用。免疫调节剂：细菌类制剂、左旋咪唑等。细胞因子：interluekin-2

IL-2、interferonIFN等。

特异性免疫治疗

对某一肿瘤有一定针对性的免疫治疗肿瘤疫苗：用肿瘤细胞或经各种基因修饰后的肿瘤细胞在体外制成瘤苗。抗体：用肿瘤细胞或抗原免疫所获得的抗血清治疗病人。第二十二页，共二十六页，2022年，8月28日继承性免疫治疗用预先致敏的淋巴细胞及其产物治疗病人。也称过继性免疫治疗。LAK细胞，IL2转移因子（TF)、免疫核糖核酸（iRNA)。肿瘤化抑制因子如维甲酸、分化因子、成熟因子、癌变抑制、分化诱导等第二十三页，共二十六页，2022年，8月28日

新生血管抑制内皮抑素、血管内皮生长因子、血管抑素等可以抑制肿瘤赖以生存的血管生成，从而抑制其生长、转移。其中内皮抑素是当前抗血管疗法最具潜力的药物蛋白。第二十四页，共二十六页，2022年，8月28日免疫组化与生物治疗

免疫组化技术是利用已知的特异性抗体活抗原，通过化学反应，是标记于结合后的特异性抗体上的显示剂显示颜色（如酶/金属离子、同位素等），借助显微镜、荧光显微镜或电子显微镜观察颜色变化，从而在抗原抗体接合部位确定组织/细胞结构的一门新兴的组化技术。免疫组化特点1.特异性强：如角蛋白显示上皮成分，LCA显示淋巴细胞成分；2.敏感性高；3.定位准确：形态与功能相结合第二十五页，共二十六页，2022年，8月28日生物治疗的应用原则1.生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手术、化疗、放疗使病人的肿瘤负荷明显减轻后开始生物治疗，体内的肿瘤细胞数应少于106，最多不超过108；2.当病人机体的免疫状态较好时，可较好的