尼洛替尼与达沙替尼差异

DifferentiationTAS141124204目录作用机理ENESTnd&DASISION安全性和合并症区隔TAS141124204作用机理区隔TAS141124204达希纳优先精准抑制Bcr-Abl目前公认Ph+CML是一种“单一靶点疾病”Bcr-Abl是Ph+CML的确切病因和关键驱动因素在伊马替尼治疗耐药的CP或APCML患者中，90%是由于Bcr-Abl重新激活所致与多靶点抑制相比，优先靶向作用于Bcr-Abl，能减少不需要的非靶向不良事件DeiningerMWN,DrukerBJ.PharmacolRev.2003;55:401-423.TKI靶向作用于酪氨酸激酶的先后顺序尼洛替尼（达希纳®）Bcr-Abl>PDGFR>c-KIT伊马替尼PDGFR>c-KIT>Bcr-Abl达沙替尼Src>Bcr-Abl>PDGFR>c-KITTAS141124204多靶点抑制与相关不良事件的发生GilesFJ,O'DwyerM,SwordsR.Leukemia.2009;23(10):1698-1707AlfonsoQuinta´s-Cardama,etal,JClinOncol25:3908-3914.EurJClinInvest2009;39(12):1098–1109.激酶抑制不良事件类型临床表现野生型ABL抑制心脏不良事件充血性心力衰竭，左心室功能不全以及QT间期延长Src激酶抑制骨髓抑制贫血，中性粒细胞减少以及血小板减少胸膜渗出胸腔积液免疫系统抑制易继发感染PDGFR抑制骨代谢异常低磷血症，低钙血症，尿中甲状旁腺激素水平升高体液潴留周围性水肿C-KIT抑制皮肤毒性皮疹，皮肤色素改变骨髓抑制贫血，中性粒细胞减少以及血小板减少TAS141124204ENESTnd&DASISION各5年的数据解读TAS141124204ENESTnd研究终点MMR符合CML发展方向试验名称入组基本情况主要研究终点随访时间目前中断治疗比例ENESTnd达希纳300mgBid282达希纳

400mgBid281格列卫400mgQD28312个月MMR目前5年结果，延展随访到10年达希纳300mgBid29.1%达希纳

400mgBid33.8%格列卫400mgQD33.6%DASISIONDasatinib100mgqd(259)Imatinib400mgqd(260)12个月CCyR已结束5年随访，实验关闭Dasatinib39%Imatinib37%TAS141124204HabuckyK,MegyeriA.Tasigna(nilotinib)150mgand200mghardcapsulescoredatasheetversion1.3.WestSussex,UnitedKingdom:NovartisEuropharmLimited;2014:1-61.RatesofMMRby5yearsremainedhigherinbothTasignaarmsthanintheimatinibarm达希纳12个月获得MMR患者更多，且5年结果两组仍然维持显著差异100908070605040302010060544842353024181260By5Years77%P<.000160%By4Years76%P<.000156%By3Years73%P<.000153%By2Years71%P<.000144%By1Year55%P<.000151%

P<.000127%TimeSinceRandomization,monthsPatientsWithMMR,%Δ

28%Δ

17%nTasigna300mgbid282Tasigna400mgbid281Imatinib400mgqd283Δ

27%Δ

20%Δ

20%TAS141124204DASISION:达沙组累积MMR高于伊马替尼组∆18∆12∆13∆12MMR=majormolecularresponse,BCR-ABL(IS)≤0.1%;IS=InternationalScale.P=.0022∆18TAS141124204MR4.5,molecularresponseofBCR-ABLIS≤0.0032%.HabuckyK,MegyeriA.Tasigna(nilotinib)150mgand200mghardcapsulescoredatasheetversion1.3.WestSussex,UnitedKingdom:NovartisEuropharmLimited;2014:1-61.LarsonRA,etal.JCO.2013;31(18s):[abstract7052].达希纳MR4.5

结果组间差异随时间延长逐年增高，

有统计学差异达希纳和伊马替尼MR4.5

差异随时间延长逐年增高获得MR4.5

无一例患者发生疾病进展AP/BC100908070605040605448423530By5Years54%P<.000131%By4Years40%P<.000123%By3Years32%P<.000115%By2Years25%P<.0001TimeSinceRandomization,monthsPatientsWithMR4.5,%30By1Year0241812609%20101%11%P<.0001Δ

10%Δ

23%nTasigna300mgbid282Imatinib400mgqd283Δ

17%Δ

17%Δ

16%TAS141124204DASISION:累积MR4.5

两组差异有缩小趋势

MR4.5=BCR-ABL(IS)≤0.0032%;IS=InternationalScale.P=.0251∆11∆11∆11∆9TAS141124204aProgressiontoAP/BCeventsincludedprogressionstoAP/BC(excludingclonalevolution)orCML-relateddeathsoccurringoncoretreatmentoronstudy(oncoreorextensiontreatmentorduringfollow-upaftertreatmentdiscontinuation).HabuckyK,MegyeriA.Tasigna(nilotinib)150mgand200mghardcapsulescoredatasheetversion1.3.WestSussex,UnitedKingdom:NovartisEuropharmLimited;2014:1-61CML治疗的基本目标是防止疾病进展

达希纳是唯一被证明可以降低疾病进展风险的2ndTKI2组达希纳降低疾病进展的发生均低于伊马替尼，且300mg组99%患者维持在慢性期核心治疗组自从2年分析后无一例发生新的疾病进展病例2(0.7%)12(4.2%)P=.0059Tasigna300mgBIDImatinib400mgQDENESTnd核心治疗中进展到AP/BC5年结果AP,acceleratedphase;BC,blastcrisis;BID,twicedaily;QD,oncedaily.DASISION5yearsDasatinib100mgQD(n=259)Imatinib400mgQD(n=260)进展AP/BP,n12(4.6%)19(7.3%)差异无统计学意义TAS141124204进展AP/BP,n安全性和合并症区隔TAS141124204Dasatinib胸膜腔积液仍为最主要安全性问题(发生率30%)DASISION5-YearFinalStudyResultsDiarrheaHeadacheMusculoskeletalpainSkinrashFatigueAbdominalpainNauseaFaceedemaPeripheraledemaMyalgiaMusclespasmsVomitingPleuralEffusion05101520253035Grade1-2Grade3-4Grade1-2Grade3-4}Dasatinib100mgQDImatinib400mgQD}Patients,%TAS141124204胸腔积液持续新发，且复发率高（63%)DASISION5-YearFinalStudyResultscCCyR=confirmedcompletecytogeneticresponse;MMR=majormolecularresponse,BCR-ABL(IS)≤0.1%;MR4.5=BCR-ABL(IS)≤0.0032%;IS=internationalscale患者,%随访第五年，仍有胸膜腔积液发生报道复发率63%（46/73)发生胸膜腔积液患者,96%获得CCyR,82%获得MMR,50%获得MR4.5TAS141124204尼洛替尼（达希纳®）400mgBID二线治疗胆红素水平升高KantarjianHM,etal.Blood.2007；10(10)：3540-3546.Hochhausetal.Blood2007;109:2303-2309.NR：未报告。生化指标尼洛替尼（达希纳®）达沙替尼CP（n=318）AP（n=120）CP（n=488）AP（n=186）低磷血症10%

10%

11%13%SGPT（ALT）水平升高4%2%1%4%SGOT（AST）水平升高1%1%1%2%胆红素水平升高9%10%<1%1%肌酐水平升高<1%0%0%2%脂质水平升高15%17%NRNR这些数据来自非头对头的研究，不可进行显著性差异比较TAS141124204胆红素水平升高的解析Leukeamia

Research33(2009).159-161.Kantarjian.Blood,2007,110:3540-3546.胆红素代谢过程中的关键酶是尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT1A1）尼洛替尼（达希纳®）会降低UGT1A1活性，从而导致高胆红素血症。并非肝细胞损伤导致在A2101研究中，尼洛替尼（达希纳®）导致的高胆红素多表现为自限性，绝大多数患者无需停药，继续以相同剂量治疗可自发降低或恢复至正常范围。无1例患者因为胆红素水平升高而中断治疗，严重者仅需要减少尼洛替尼（达希纳®）的治疗剂量TAS141124204尼洛替尼（达希纳®）与达沙替尼

需要谨慎使用的临床情况尼洛替尼（达希纳®）达沙替尼慎用长QT综合征肝损害胰腺炎糖尿病电解质紊乱

QT间期延长患者肝损害患者水钠潴留胸腔积液胸科病史

免疫病史出血事件心脏疾病病史Sprycel(dasatinib)[packageinsert].Princeton,NJ:Bristol-MyersSquibbCompany;2007.Tasigna(nilotinib)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceut