静脉液体疗法的安全性探讨课件

静脉液体疗法的安全性探讨2009-12-241SFDA药品评价中心专家组成员河南省卫生厅AIDS救治专家药物组组长河南省卫生厅医院管理年临床药学组组长省药学会医院药学专业委员会名誉主任委员河南省爱生医药物流有限公司高级药学顾问潘灏白2前言

液体治疗是以静脉输入注射液或大输液（含：电解质液、血液及其制品、代血浆制品、各种营养物、各种含药输液等），使机体体液容量、成分、渗透压维持平衡，或者用于各类疾病治疗的一种手段。3目录口服改静脉注射的安全性研究药物由口服改为静脉注射后的安全性实施静脉液体药物治疗的条件输液剂安全史简史安全大输液涉及的有关问题与解决方法静脉注射剂的安全性静脉注射剂常见的并发症5药物由口服改为静脉注射后可能带来哪些主要改变，这些改变的安全性如何？活性物质可能发生改变●口服时药物经过消化道、肝脏等进入循环，在此过程中可能发生改变，特别是经过肝脏代谢才转化为活性物质而首过代谢明显的药物，其循环中的药物形式可能与原药差别较大；●静脉注射后，药物是直接进入循环的，即使是在肝脏中代谢迅速的药物，在进入肝脏前可能己分布到了全身。因此，同品种口服药和静脉药可能导致循环中的活性物质不一样，同时两者的人体药动学也有差异等，其安全性也有差异，必须得到相关信息的支持。6口服制剂与静脉制剂组成、成分等的改变●制剂方面，由于两者的组方、辅料、工艺及其杂质、降解产物等均不同。如杂质一项，口服给药时，杂质经过消化道的处理可能改变，同时其吸收相对缓慢地进入循环，●静脉给药则相对迅速，可能出现口服时未观察到的新的毒性。降解产物也如此。因此，与制剂相关的问题还涉及注射剂特殊安全性问题，SFDA己为此发布了相关的指导原则，可参考进行研究。7口服改静脉注射的安全性研究药动学研究

将药物由口服给药改为静脉注射给药，关键性的信息是静脉给药时是否会产生更高的血浆／靶器官药物浓度。在较高浓度下，代谢或转运系统可能会饱和，而改变药物的药动学行为，就需要进行更详细的研究：如静脉给药后Cmax／AUC高于口服途径时，应考虑进行进一步非临床安全性研究，包括安全药理学、单次给药毒性、重复给药毒性试验，根据具体情况考虑是否进行遗传毒性、生殖毒性试验等9安全性研究

① 安全药理学试验② 单次给药毒性试验③ 重复给药毒性试验④ 遗传毒性、生殖毒性和致癌性试验10实施静脉液体药物治疗的条件①必须熟知体液的生理知识

○细胞内液是进行生命活动的舞台，始终保持中性状态。○细胞外液是细胞的内环境，其中血管内液由心脏泵效应，推动血液循环，完成细胞的新陈代谢。○体液具有容量、成分与渗透浓度三大特征，其中容量是基础，各间隔中的成分与含量产生的渗透浓度决定各间隔容量，Na＋-K＋ATP酶决定细胞内、外液成分与含量。○当体液丢失时，首先丢失的是血管内液，其次是间质液，只有当细胞外液的渗透浓度高于细胞内液，才会发生细胞内液丢失。○输入到血管腔内的液体，可在毛细血管部位渗出到间质间隙，如果输入的液体对细胞内液属低张性，则细胞内液可借助其高渗透浓度，将液体吸收到细胞内；如果输入的液体对细胞内液属高张性，则可将细胞内水引流到细胞外液中。○等张性液体进入血管腔后，一般是被保留于细胞外间隙中。11输液剂安全性简史早在1832年，欧洲流行霍乱，苏格兰医师Latta首先对患者作了输注食盐溶液的尝试，获得了疗效，自此首次出现了生理食盐水输液。1865年，Billroth报告指出注射用水能引起发热。1962年Garvan首先提出在输液剂中含有不溶性微粒，而后者可引起一些输液反应。1966年在美国华盛顿召开，FDA主持的安全大输液研讨会，公开提出输液安全问题。此后，各国药典均对输液剂中含有的不溶性微粒直径和含量作出了严格规定。13与输液剂固有的并发证①稀释性酸中毒（除5％NaHCO3PH8．6外，其他输液剂PH均低于7┄┄）②稀释性低蛋白血症（输液时必需确保血浆蛋白在55～60g／L之间）③稀释性低血钾（大量不含钾输液时，尿量大增，每快速排尿1L，细胞外液平均丢失钾20mmol，低血钾→严重心律失常，呼吸肌无力，酸碱失衡。大量不含钾输液中加入4mmol／L）与技术操作不当的并发症①空气栓塞②气胸与管理不当的并发症①局部消毒不合格引起感染②高钾输液引起心脏停搏③5％碳酸氢钠输入过速引起严重的心律失常大量输入葡萄糖引起低血钾或高血糖老年人心脏功能下降，输液过速或过多引起急性肺水肿静脉输液剂常见的并发症与劣质输液剂的有关并发症

①细菌污染反应②热原反应③不溶性微粒污染反应14静脉输液剂的安全性玻璃瓶装输液剂的细菌污染

1969年以后来自MEDLARS数据库（3600期刊）的材料显示，从1969～1978年先后出现7次大规模因输液引起的感染并发症。

案例1，1971年美国的25家医院387例患者因输入在制作过程中细菌经玻璃瓶口渗入的5％葡萄糖液，致使50例患者死亡。

案例2，1972牟年英国伦敦St．Thomas患者因输入在消毒过程细菌经瓶口渗入的5％葡萄糖液，使40例患者发病，其中1例死亡。

案例3，1979年在美国发生的因输入被霉菌污染的输液剂，使24例患者发病，其中1例患者病情危重。15玻璃瓶装输液剂的不溶性微粒污染

输液剂的澄明度不能与一般注射液相提并论。一定亮度光照下肉眼能检查出的微粒异物直径一般在50μm以上。若输液中50μm以下不溶性微粒异物不加控制，任其进入血流，随静脉血流动，血管越来越细，而微毛细血管直径为６～８μm，最小的仅为3～4μm，势必堵塞毛细血管，日积月累，形成肉芽肿，造成严重危害。玻璃瓶装输液剂中的不溶性微粒主要来自橡胶塞，因橡胶塞中含有橡胶微粒、化学物质微粒（活性炭、黏土、氧化锌）及各种纤维（由生橡胶产生），在灭菌时瓶内空气膨胀使橡胶塞表面裂纹；另外，在使用过程多次穿刺橡胶塞加药，均可使瓶塞橡胶微粒脱落。进入21世纪，我国的玻璃瓶装输液剂的胶塞己由天然橡胶塞改为合成胶塞，杂质与微粒己大幅下降，但仍无法避免为克服玻璃瓶装输液剂存在上述难以克服的缺点，到1983年后便逐渐被复合膜软袋包装替代。后者在生产及消毒过程中不易被污染，且能行全密闭式输液。为安全大输液提供了保证。17⒈使用优质输液剂优质输液剂必须具备以下条件：① 输液剂应绝对无细菌；② 输液剂应无热原；③ 输液剂中含不溶性微粒量最少；④ 输液剂包装应有利于进行全密闭式输液。⒉用一次性输液器目前在我国行液体治疗所使用的输液器包括输血器均己为一次性，一次性输液器的应用不仅避免了交互感染，也避免了因清洗消毒不彻底造成的热原反应和微粒污染。卫生部早己明文规定，禁止使用再生输液器和输血器，并应设专门机构对使用过的输液或输血器集中销毁。但是，在购置一次性输液器时要注意检查生产厂家的产品质量，特别是终端过滤膜和管道、附件的质量，以确保安全。

安全大输液涉及的有关问题与解决方法

183，行密闭式输液密闭式输液可防止输液过程周围环境和空气中的细菌和异物对输液剂污染。采用排气针排气尽管针孔很小进入瓶内的空气有限，仍然会有４．２８％的细菌污染率。为满足密闭式输液要求，不仅要求具有多品种多用途的输液剂，还要求具有软瓶或软袋包装的输液剂。4，输液过程加强监护监护不仅可使医护人员随时了解患者的体液状况，还能判断液体是否补足。如果选用的输液剂不当，则会在体液成分、容量与渗透浓度方面出现明显异常。对心肺功能不全患者，行CVP，心脏射血分数以及FEV1监测，可判断心肺功能对输液速度与输液量的承受力。此外，加强监护还可以及时发现和防治输液并发症，如稀释性酸中毒、低血钾及血浆胶体渗透压低下。5，严格掌握各种输液剂的应用指征由于液体治疗是维护体液容量、成分及渗透浓度平衡的有效措施，选用的输液剂必须与机体需要相符合。因此，要求从事液体治疗的医护人员，必须掌握各种输液剂的应用指征与输用时的注意事项。如为减轻或消除脑水肿，大量输入20％甘露醇溶液时，常因利尿过多未能及时补充KCl，致严重低血钾，出现致命性心律失常而死亡。安全大输液是医护人员实施液体治疗的行为准则19附2TPE输液器，不添加任何含金属离子的稳定剂，不会对药液形成污染，也不会发生增塑剂或含金属离子的