肝豆状核变性课件

病例讨论

患者男，22岁，以“写字潦草进行性加重12月，言语不清进行性加重8月”为主诉于2015年1月14日入院。入院12月前无明显诱因发现长时间写字后出现字迹潦草，尚能辨认，未在意，8月前家人发现其言语含糊，但尚能听清，上述症状进行性加重，3月前发现写字时间较长时字迹潦草较前明显，且字体变小，现言语明显含糊不清，家人有时难以分辨，且近期偶有双下肢强力运动时出现肌束颤动，今为求诊治来我院，门诊行头颅MRI示：脑桥、中脑、双侧壳核长T2信号，遂收住我科。病例讨论病例讨论入院查体：BP110/68mmHg，心、肺、腹检查无明显异常。双眼角膜边缘色素沉积环。神经系统专科检查：神志清，构音障碍，高级智能活动基本正常。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，光反射灵敏，双侧额纹、眼裂、鼻唇沟对称，声音无嘶哑，饮水无呛咳，吞咽无困难，咽反射存在，伸舌居中，舌肌震颤。四肢肌力、肌张力正常，小写征阳性，指鼻试验准，跟膝胫试验稳，Romberg征阴性。双侧感觉检查无异常。双侧反射对称，双侧病理反射阴性。颈软，Kernig征阴性，Brudzinski征阴性。肝豆状核变性（HLD）

威尔逊病（WD）概述肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD），又名wilson病（WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素（Kayser-Flescherring，K-F）环等。我国较多见，是至今少数几种可治疗的神经遗传病之一。病因及发病机制WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子/20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子，为His1069Gln。病因及发病机制肝细胞高尔基复合体铜蓝蛋白脑、肾、角膜铜与白蛋白结合经P型铜转运ATP酶入血与α2球蛋白结合病理肝脏：外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似坏死后肝硬化，肝细胞脂肪变性，含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。病理脑：主要累及纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶质细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。临床表现按临床症状可分为肝型、脑型、其他类型及混合型。临床表现本病大多在10-25岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起缓渐，临床表现多种多样。肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑型：脑症状首发。平均年龄18.9岁；精神型：平均年龄20-25岁；晚发型在40-60岁发病。其他：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症状。临床表现肝脏症状：大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、食欲不振、发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触痛。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升高而无任何肝症状。此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变，导致内分泌紊乱，患者可出现青春期延迟、闭经、流产、男子乳房发育等。临床表现精神症状：WD患者大约10%-51%发生精神症状，因其精神症状并无特异性，以引起误诊，尤其是以精神症状为首发或精神症状突出的病例。约20%患者在确诊WD之前按各种精神病治疗。精神症状主要表现情感障碍，如无故哭笑,抑郁或欣快,幼稚动作,攻击行为或妄想等。不少患者有认知功能障碍。WD患者的精神症状有时持续很久，虽经祛铜治疗也无明显效果。晚期可有痴呆。临床表现眼部损害：角膜色素环(K-F环)为存在于患者角膜边缘的宽约1-3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。K-F环并非WD所特有，慢性胆汁淤积性肝病及新生儿胆汁淤积也可出现；肝型中仅44-62%出现K-F环，约95%脑型中可检出，而7岁以下患儿通常不存在K-F环。其他眼科表现如色素沉积在晶状体囊壁时可出现向日葵白内障，少数患者出现晶状体混浊、暗适应下降及瞳孔对光反射迟钝等。临床表现辅助检查血尿常规：WD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少。尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。辅助检查肝脏检查：可有血清转氨酶、胆红素升高和(或)白蛋白降低。肝脏B超常显示肝实质光点增粗甚至结节状改变；肝脏病理早期表现为脂肪增生和炎症，以后为肝硬化改变。辅助检查脑影像学检查：MRI比CT特异性更高。约85％脑型患者、50％肝型患者的MRI表现为豆状核(尤其壳核)、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。辅助检查诊断临床诊断四条标准：肝病史或肝病征/锥体外系体征；血清CP低于正常下限（＜200mg/L）、24小时尿铜≥100µg或肝铜>250µg(肝干重)；角膜K-F环；家族史。治疗低铜高蛋白饮食：避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。治疗促进铜代谢：D-青霉胺：是治疗肝豆状核变性的首选药物，属于络合剂。不仅能络合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性。三乙基四胺：络合剂，疗效与D-青霉胺相似，毒副作用小。其他：二巯丙醇、依地酸钙钠等，目前少用。治疗阻止铜吸收：锌剂：硫酸锌、醋酸锌及葡萄糖酸锌。四硫钼酸铵：在肠粘膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠粘膜吸收而随粪便排除，能限制肠粘膜对铜的吸收。治疗对症治疗：肌强直:可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴兴奋激动:镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物白细胞减少:可用利血生、鲨肝醇、维生素B4；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。保肝治疗。对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。预后本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。基底节病变1.中毒常见的有一氧化碳中毒、甲醛中毒、氰化物中毒等，主要抑制线粒体呼吸链，影响神经细胞代谢；作为对能量缺乏最敏感的区域，基底节是上述毒物最常「光顾」的部位。甲醛中毒典型CT表现（增强CT）CO中毒海洛因中毒氯酸钾（火柴头主要成分）中毒可卡因脑病冰毒中毒：基底节区多发腔隙性脑梗塞急性酒精中毒2.肝脏疾病肝功障碍时影响血氨的解毒，尤其肝硬化合并食道静脉曲张时血氨迅速升高，通过血脑屏障进入脑组织，引起神经细胞的损害，常累及双侧基底节的神经核团。肝硬化所致的高氨血症MRI表现；T2加权像提示豆状核、尾状核明显肿胀，DWI提示双侧基底节区弥散受限。3.高血糖血糖升高同样影响基底节神经核团的代谢，非酮症型高血糖患者可在MRI上出现双侧基底节区异常信号，常表现为T1对称高信号，少数情况下以单侧受累为主。高血糖所致的双侧基底节病变，T1加权像上表现为双侧豆状核对称性高信号。非酮症高血糖偏侧舞蹈症（单侧基底节）T1加权像豆状核高信号糖尿病非酮症性偏侧舞蹈症4.低血糖低血糖多见于糖尿病患者降糖药使用不合理或胰岛素瘤等患者中，常表现为昏迷、癫痫及局灶性神经功能缺损，在MRI上表现为T2加权像双侧基底节高信号，DWI弥散受限；病变严重程度取决于低血糖持续时间及幅度。此外低血糖是新生儿时期最常见的代谢紊乱之一，严重的低血糖会导致新生儿低血糖脑损伤。低血糖的MRI表现，T2加权像示尾状核头、豆状核及皮层高信号，而DWI提示相同区域弥散受限。新生儿低血糖脑的MRI表现5.缺氧缺血性脑病该病多见于新生儿窘迫、呼吸心跳骤停、窒息等情况下，其影像学表现取决与患者年龄、缺氧持续时间等。缺氧缺血性脑病影像学表现；上图为平扫CT--提示双侧尾状核头、苍白球、丘脑对称性低密度影；下图为MRIT2加权像--提示双侧尾状核头、豆状核、丘脑对称性高信号。新生儿缺血缺氧性脑病，出生一天6.亚急性坏死性脑脊髓病又称为Leigh综合征，多在婴儿期或幼儿期发病，常累及基底节区，是由呼吸链亚单位缺失引起的线粒体脑肌病。典型神经影像表现为双侧基底节区、中脑导水管周围灰质对称T2加权像高信号，尤以壳核最常受累且最重，MRS可见乳酸峰。T2加权像显示壳核及中脑导水管周围对称性高信号男，8岁，因运动发育迟缓，多动一年，头痛呕吐一周就诊。7.肝豆状核变性又称为Wilson病，累及基底节最常见，MRI上表现为基底节对称性T2高信号，部分病人脑干亦受累。T2加权像可见双侧尾状核、壳核对称性高信号8.Wernicke脑病该病是因各种原因引起的B族维生素缺乏所致的疾病，MRI上常表现为豆状核、尾状核、丘脑、导水管、乳突体长T2信号。9.克雅氏病又称为CJD，是朊病毒引起的人和动物中枢神经系统的退行性脑病。CJD典型MRI表现：T2加权像和DWI提示双侧丘脑内侧核异常信号。10.基底节钙化症又称Fahr病，是一种罕见的中枢神经系统退行性疾病，表现为双侧基底节区神经核团对称性钙化灶，在CT上的表现如下图所示。可见双侧尾状核、苍白球及皮层下白质对称性高密度影MELAS巨细胞病毒感染，伴小头畸形小结基底节区长T1、长T2异常信号的病变（常见）：1.中毒：CO、硫化氢、氰化物、甲醇、重金属、毒品等；2.缺血缺氧；3.低血糖；4.遗传代谢及变性病；5.感染及炎症脱髓鞘疾病。基底节区T1高信号病变：1.钙化；2.出血；3.新生儿