神经解剖学：神经退行性疾病 变性、再生、移植

第五讲

神经退行性疾病&变性、再生、移植研究热度研究经费研究成果NeuroscienceNS复杂性，老龄化，脑脊髓损伤，现代生活-精神疾病，吸毒…

神经退行性疾病

（Neurodegenerativediseases）是一类进行性神经元结构和功能丧失的认知和行为障碍类疾病。神经元一般不会再生,过度的损害可能是毁灭性的,不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致,随着时间的推移而恶化,导致功能障碍。Contents1234帕金森病（PD）阿尔茨海默病（AD）亨廷顿病（HD）多发性硬化（MS）Contents视频链接：PD:

慌张步态/show/nKO3UQizPoUm-c_tK-SPHA...html。/ptv/vplay/1270701.html。AD/x/page/e0140p2sna6.html(《MechanismsandsecretsofAlzheimer'sdisease:exploringthebrain》)1817年JamesParkinson

＞60岁，患病率1.7%。

大多数散发。帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）绝对数量大：目前占世界PD患者总数的40%以上

发展迅速：未来10年内将占世界PD患者总数的60%以上发病率：我国PD发病率逐年增加MuhammadAliPopeJohnPaulXiao-PingDeng静止性震颤（搓丸）

肌强直运动迟缓姿势不稳（慌张步态）运动症状疾病晚期，由于严重肌强直、全身僵硬终至卧床不起。静止性震颤（statictremor）约70%的患者以震颤为首发症状，多始于一侧上肢远端，静止时出现或明显，随意运动时减轻或停止，精神紧张时加剧，入睡后消失。手部静止性震颤在行走时加重。典型的表现是频率为4～6Hz的“搓丸样”震颤。部分患者可合并姿势性震颤。患者典型的主诉为：“我的一只手经常抖动，越是放着不动越抖得厉害，干活拿东西的时候反倒不抖了。遇到生人或激动的时候也抖得厉害，睡着了就不抖了。”肌强直（rigidity）检查者活动患者的肢体、颈部或躯干时可觉察到有明显的阻力，这种阻力的增加呈现各方向均匀一致的特点，类似弯曲软铅管的感觉，故称为“铅管样强直”（lead-piperigidity）。患者合并有肢体震颤时，可在均匀阻力中出现断续停顿，如转动齿轮，故称“齿轮样强直”(cogwheelrigidity)。患者典型的主诉为“我的肢体发僵发硬。”运动迟缓（bradykinesia）表现随意动作减少，包括始动困难和动作变慢。根据受累部位的不同运动迟缓可表现在多个方面。面部表情动作减少，瞬目减少称为面具脸（maskedface）。写字可变慢变小，称为“小写征”（micrographia）。洗漱、穿衣和其他精细动作可变的笨拙、不灵活。行走的速度变慢，常曳行，手臂摆动幅度会逐渐减少甚至消失。步距变小。因不能主动吞咽至唾液不能咽下而出现流涎。夜间可出现翻身困难。在疾病的早期，患者常常将运动迟缓误认为是无力，且常因一侧肢体的酸胀无力而误诊为脑血管疾病或颈椎病。因此，当患者缓慢出现一侧肢体的无力，且伴有肌张力的增高时应警惕帕金森病的可能。早期患者的典型主诉为：“我最近发现自己的右手（或左手）不得劲，不如以前利落，写字不像以前那么漂亮了，打鸡蛋的时候觉得右手不听使唤，不如另一只手灵活。走路的时候觉得右腿（或左腿）发沉，似乎有点拖拉。”姿势步态障碍站立时呈屈曲体姿，步态障碍甚为突出。姿势反射消失往往在疾病的中晚期出现，患者不易维持身体的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。患者典型的主诉为“我很怕自己一个人走路，别人稍一碰我或路上有个小石子都能把我绊倒，最近我摔了好几次了，以至于我现在走路很小心。”PD患者行走时常常会越走越快，不易止步，称为慌张步态（festinatinggait）。患者典型的主诉为：“我经常越走越快，止不住步。”晚期帕金森病患者可出现冻结现象，表现为行走时突然出现短暂的不能迈步，双足似乎粘在地上，须停顿数秒钟后才能再继续前行或无法再次启动。冻结现象常见于开始行走时（始动困难），转身，接近目标时，或担心不能越过已知的障碍物时，如穿过旋转门。患者典型的主诉为：“起身刚要走路时常要停顿几秒才能走的起来，有时候走着走着突然就迈不开步了，尤其是在转弯或是看见前面有东西挡着路的时候。”慌张步态/show/nKO3UQizPoUm-c_tK-SPHA...html情绪低落、焦虑…

疲劳感认知障碍睡眠障碍非运动症状患者典型的主诉为：“我感觉身体很疲乏，无力；睡眠差，经常睡不着；大便费劲，好几天一次；情绪不好，总是高兴不起来；记性差，脑子反应慢。”

帕金森病的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。一般的辅助检查（血、脑脊液常规，CT、MRI）多无异常改变。诊断病因与发病机制老化DA神经元＜50%纹状体DA＜20%环境因素吸毒，杀虫剂，除草剂MPTP鱼藤酮氧化应激、脑外伤遗传因素＜10%a-synucleinLewy’sbodyPARK1,2,3,5,6,7,8,12吸烟，咖啡负相关重金属+总之，帕金森病​的确切病因至今未明,可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。发病机制帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）HealthycontrolPD

patientLewy’sbody病理特征：中脑黑质致密部（SNc）多巴胺（DA）能神经元选择性、进行性丢失，导致运动症状。非DA神经元损伤导致的非运动症状。（？）帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体。多巴胺递质通路1.在黑质致密部，DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸，经过细胞内TH（酪氨酸羟化酶）

转化为左旋多巴，再经过DDC（多巴脱羧酶）

转化为多巴胺（DA）。2.DA通过黑质-纹状体通路（Nigrostriatalpathway）投射到纹状体。3.DA和Ach（乙酰胆碱）一起调节黑质--纹状体，功能相互拮抗，维持平衡。1.改善DA递质功能—

多巴胺（分子量大，不能通过血脑屏障）左旋多巴（可通过，疗效减退）2.恢复纹状体DA与Ach递质系统平衡—

抗胆碱能药物改善症状，不能阻止病情发展。药物治疗？出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。

1、药物疗法:仅能减轻症状，不能延缓进程，耐受。

早期使用2、手术治疗:中晚期

DA神经元减少，导致了受多巴胺神经元控制的下级神经核团丘脑底核（STN）到内苍白球（GPi〕的极度活跃。由于它们的过度兴奋，继而又影响到大脑的其它部位功能，出现帕金森病的许多症状。

神经核毁损术：苍白球、丘脑

脑起搏器：脑深部电刺激术（DBS）

治疗现状：DBS原理:是通过植入大脑中的电极发放高频电刺激到控制运动的相关神经核团（苍白球内侧部

-GPi、丘脑底核

-STN等），电刺激信号会干扰异常神经电活动，将运动控制环路或紊乱的神经递质恢复到相对正常的功能状态，从而达到减轻患者运动障碍症状、提高生活质量的目的。

步骤：脑定位-电极植入，术中测试，导线（头颈胸-皮下），脉冲发生器（胸部皮下），脉冲放电。

优点：可逆性；可调节性；安全性（微创）。

帕金森氏症-停止颤抖/ptv/vplay/1270701.html3、细胞移植：脑立体定位-黑质纹状体①胚胎细胞—肾上腺髓质细胞及胚胎黑质神经元（鼠猴人）

②干细胞—神经干细胞，胚胎干细胞

4、基因治疗

病毒载体通过exvivo或invivo途径，导入脑内，从而在脑的特定区域表达特异性蛋白质（TH,DDC）和神经营养因子。

exvivo:利用质粒或逆转录病毒将外源性基因导入受体细胞，之后将转导的细胞移入宿主体内。Invivo:通过病毒载体或脂质体将外源基因直接在靶位导入宿主细胞。治疗现状：指标不治本，还有待找出病因，发病机理。。。α-突触核蛋白（α-Synuclein）α-synuclein在脑组织中的含量丰富，主要位于纹状体、新皮层、嗅球、海马、黑质、丘脑和杏仁体等的神经元的突触前膜和核周胞质。α-synuclein的异常聚集是路易小体形成的标志，而路易小体（Lewy’sbody）的形成是帕金森病理形态学的标志，所以中脑黑质致密部神经元胞体内α-synuclein的异常聚集标志着帕金森病的出现，据此推测α-synuclein异常聚集可能是帕金森病发病机制的一个中心环节。1997年磷酸化和硝基化修饰的α-突触核蛋白（α-synuclein）对多巴胺能神经元有毒性作用，而α-突触核蛋白基因突变导致细胞内毒性蛋白质聚集，可能最终增加了家族性PD发病倾向。α-突触核蛋白还是散发性PD的特征性包涵体—路易小体（Lewy’sbody）的主要组成部分，这表明α-突触核蛋白聚集可能还导致了散发性PD的发生。α-突触核蛋白（α-Synuclein）α-突触核蛋白（α-Synuclein）NatRevNeurol.

2012Dec11;9(1):13-24.

单体：毒性弱（神经炎症）寡聚体：毒性强（神经元损伤）纤维体：不可溶α-突触核蛋白（α-Synuclein）α-Synuclein在神经-胶质网络中的作用

NATUREREVIEWSNEUROLOGY

2014NSCDA神经元损伤是帕金森病的核心病理特征神经炎症兴奋毒性能量障碍氧化应激细胞凋亡神经再生和修复异常激活细胞凋亡通路致炎因子大量释放胞外谷氨酸浓度增加ROS、NO增加再生障碍线粒体功能障碍坏死凋亡DA神经元自噬DA神经元损伤的病理机制MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）在大脑中转化为活性代谢产物MPP+，其通过多巴胺转运体选择性地积聚在多巴胺能神经元并通过直接抑制线粒体呼吸链产生神经毒性。PD小鼠模型最常见的老年神经变性病。1906年，51岁女患者，大脑病理解剖。＞65岁，患病率1%;＞85岁，患病率20%。女:男=2:1，大多数散发，女性疾病进展快。AD占痴呆50%-70%。流行病学危险因素：高龄、女性、丧偶、低教育和低经济水平。（铝？）＜65岁，早发性；＞65岁，晚发性；

家族性，散发性。阿尔茨海默病（AD）AloisAlzheimer1906年报道第一例病人国际阿尔兹海默病协会2015年报告，估计每年新发痴呆病例1000万，也就意味着每3秒钟就新增加一例。到2050年，全球患有痴呆的人数将达到1.32亿人，68%的增长将发生在低中收入国家。全球患者3500万，美国530万，中国有数据可查的患者人数已经达到700万。阿尔茨海默病（AD）阿尔茨海默症是全球最大的潜力市场之一，仅美国一个市场到2050年就可能达到5000-10000亿美元，和现在整个药物市场差不多大。原因在于：这是目前少数几种人类仍束手无策的疾病之一。每年因其产生的各项医疗支出超过2200亿美元。阿尔茨海默症历来是新药研发的“大坑”，1998-2014年，上百个AD药物宣告失败，只有4支药物获得FDA批准上市，而且这些药物仅能缓解AD症状，不能改善脑神经损伤的情况。阿尔茨海默病（

Alzheimerdisease，AD）

起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，导致生活、工作和社会能力减退。

(忘事儿，近期-远期，学习能力下降，语言退化，付错钱，穿外套手伸不进袖子，铺台布不能对齐桌角，迷路，不能画最简单的几何图形，不会用筷子、汤匙…)(抑郁，淡漠、焦躁、自言自语、失眠、妄想和古怪行为，如怀疑子女偷他的钱物，配偶有外遇…)美国前总统里根认不出自己的妻子英国前首相撒切尔夫人

重复问同一个问题《百年孤独》作者加西亚·马尔克斯

遗忘世界但依然幽默光纤之父高锟（2009诺贝尔物理学奖）

像孩子一样单纯发病机制年龄和性别遗传因素：1932年Schottky首次报道常染色体显性遗传AD病例。

家族性早发AD:APP（淀粉样前体蛋白）基因、早老素1（PSEN1)、PSEN2基因。散发性AD:ApoE4（载脂蛋白E）基因。3.心血管危险因素：高血压、糖尿病、脂代谢异常…4.社会心理因素：教育水平低、缺乏智力活动、社交贫乏、抑郁等。AD的发病机制尚不清楚,目前认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白、ApoE4、突触核蛋白（α-synuclein）等被广泛认为与阿尔茨海默症的发病相关，但确切的机制仍有待明确。阿尔茨海默病（AD）阿尔茨海默病（AD）神经原纤维缠结病理特征：大脑出现弥散性萎缩，脑回变宽，脑室变大，灰质与白质变少（大量神经元死亡）。老年斑（β-淀粉样斑块沉积）神经原纤维缠结堆积（过度磷酸化的tau蛋白）脑萎缩β-淀粉样斑块沉积Alzheimer’sDisease

BrainDegeneration老年斑（SP）特征性病理改变，是位于细胞外的大小约50-200μm球形结构，银染易显示，其中包含退化的轴突和树突。SP的中心是β淀粉样蛋白（AP）的异常沉积。21号染色体编码,淀粉样前蛋白（APP)，APP是一种跨膜蛋白，尾部位于细胞内，其余大部分位于细胞外。正常代谢：α分泌酶，产生较长的可溶性APP片段；异常代谢：β分泌酶和γ分泌酶，生成39-43个氨基酸的AP，对神经元有毒性作用。正常老年人中也有，数量很少。Tau蛋白细胞骨架成分主要有三种：

微丝、神经丝、微管。Tau蛋白是一种微管结合蛋白，与维持细胞骨架成分之间的联结及它们与细胞膜和细胞间质的联结有关。42神经原纤维缠结（NFT）的形成

过磷酸化tau夺取正常tau和其他微管相关蛋白微管解聚脱离微管细胞内tau增加、聚集神经原纤维缠结NFT是神经元内的不溶性蛋白质沉积，其数量与AD患者认知功能损害程度高度相关。Tau蛋白为靶标的药物研究抑制tau蛋白过度磷酸化44tauPPtauPPPPPPPP磷酸激酶磷酸酯酶磷酸激酶

可促进Tau蛋白发生AD样磷酸化。GSK-3（GSK-3β脑中含量最多）、cdk-5、PKA等。磷酸酯酶（proteinphosphatases,PPs）可催化Tau蛋白脱磷酸基，其活性正常可维持细胞骨架完整,活性降低可导致Tau蛋白的过度磷酸化。PP-1、PP-2A（占总活性70%）、PP-2B、PP-2C、PP-5。Tau蛋白磷酸化的调节

JAlzheimersDis,2010NeurobiologyofAging20121.化学损伤（快速）

(1)

GSK-3β激活剂wortmannin&GF-109203X侧脑室

注射致tau蛋白过度磷酸化大鼠模型

(2)PP2A抑制剂冈田酸(okadaicacid,OA)侧脑室注射

致tau蛋白过度磷酸化大鼠模型

2.转基因动物（接近AD病理进程）

转人类tau蛋白突变基因，主要有P301L小鼠模型。

（三转基因：3×Tg-AD小鼠模型(APP/PS1/tau)

Tau蛋白过度磷酸化动物模型2.神经递质胆碱能神经元—乙酰胆碱（Ach）皮质和海马的胆碱乙酰基转移酶（ChAT)↓

→Ach↓--近记忆障碍。

（胆碱能系统阻滞能引起记忆、学习的减退，与正常老年的健忘症相似。如果加强中枢胆碱能活动，则可以改善老年人的学习记忆能力。FDA已经批准的所有AD药物都属于此类，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）：他克林、多奈哌齐、卡巴斯汀、加兰他敏）5-羟色胺↓--抑郁、攻击等。诊断标准:A加上一个或多个支持性特征（B、C、D、E）。排除法。A.出现早期和显著的情景记忆障碍等。B.颞中回萎缩。C.异常的脑脊液生物标记。D.PET功能神经影像的特异性成像。E.直系亲属中有明确的AD相关的常染色体显性突变。诊断

1.对症治疗-控制伴发的精神病理症状（1）抗焦虑药

（2）抗抑郁药（3）抗精神病药

2.益智药或改善认知功能的药

（1）作用于神经递质的药物

（2）脑代谢赋活药物：脑血管扩张剂、促脑代谢药,增加脑皮质细胞对氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促进脑细胞的恢复，改善功能脑细胞，从而达到提高记忆力目的。治疗现状：阿尔茨海默症发病机制Aβ的积累有以下几种可能：Aβ过量表达、Aβ降解酶降解减少、Aβ通过血脑屏障的清除减少等。Aβ的积累导致突触功能减弱、影响相关的信号转导、改变神经元活性、引发神经胶质细胞释放神经毒性调节剂等。脂转运蛋白ApoE4会减少Aβ的清除，促进Aβ的沉积，在Stressed细胞内，ApoE4被降解为具有神经毒性的片段，扰乱细胞骨架和影响线粒体的功能。Tau蛋白正常情况下存在于轴突中，如果错误分布在神经元胞体和轴突中，就会形成缠结。α-突触核蛋白也会形成寡聚体或者更高分子量的聚集体路易小体。Tau蛋白和α-突触核蛋白都会分泌到胞外空间，分散到其他细胞。AD的治疗依据各种发病机制的模型：如胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说、Tau蛋白假说等、炎症假说、胰岛素假说、氧化不平衡假说和基因突变假说等。1.靶向Aβ：靶向Aβ的治疗可以通过影响amyloid的转运（LRP1、RAGE）、分泌酶（BACE）、amyloid的聚集和清除、amyloid疫苗来实现。2.靶向Tau：靶向Tau的治疗可以通过抑制Tau磷酸化、调节微管蛋白稳定性、阻断Tau蛋白寡聚化、促进Tau蛋白降解、Tau蛋白疫苗等来实现。阿尔茨海默症治疗途径3.靶向胞内信号：Aβ寡聚体会激活一些胞内信号通路，阻断这些通路可能对AD有益。动物模型中，磷酸二酯酶（PDE）抑制剂有明显效果。目前有多个PDE选择性抑制剂处在临床前研究阶段，如AVE-8112，BCA-909等。PDE-9抑制剂BI409306、PDE-3抑制剂Cilostazol处于二期临床研究阶段。4.靶向神经递质：FDA已经批准的所有AD药物都属于此类，只能治标不能治本，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）、γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经元调节剂、NMDA受体拮抗剂、5-羟色胺（5-HT）受体调节剂、腺苷受体调节剂等。FDA批准的5个AD药物，有四个属于AchEI：他克林、多奈哌齐、卡巴斯汀、加兰他敏。一个属于NMDA受体拮抗剂：美金刚。5.靶向线粒体失能：Aβ的聚集会一直某些线粒体的importchannel，降低complexIV的活性，增加氧自由基的产生。氧自由基进一步导致线粒体失能，最终导致细胞死亡。6.靶向氧化压力：氧自由基可以攻击蛋白、膜脂、DNA等，导致细胞死亡。抗氧化剂（如Benfotiamine）可以对抗氧自由基，对AD患者有帮助。7.靶向炎症反应：炎症过程是由脑内一种叫做小神经胶质细胞(microglia)的细胞所介导，其参与免疫反应。小神经胶质细胞可呈不会造成损害的静止状态，或者成为被活化的状态造成脑内邻近细胞炎症及死亡，引起AD。亨廷顿病（

Huntingtondisease，HD）神经变性周围神经损伤后远段发生的轴突坏死、髓鞘分解消失和神经鞘膜增生等一系列蜕变和细胞吞噬过程，称为瓦勒氏变（Wallerian

Degeneration）。神经元（一）结构

=胞体+突起树突轴突神经纤维和神经

神经纤维：神经元的长轴突和包绕它的神经胶质细胞构成。

－有髓神经纤维:形成髓鞘PNS:施万细胞.CNS:少突胶质细胞.无髓神经纤维:无髓鞘（1）周围神经系统的有髓神经纤维

由长卷筒状的施万细胞细胞膜延长成同心圆包在轴突外形成。

1、有髓神经纤维

髓鞘的形成：

施万细胞形成周围神经纤维髓鞘形成模式图髓鞘超微结构图电镜结构：明暗相间的同心圆板层状郎飞结结间体施万细胞核轴索有髓神经纤维髓鞘构成：轴突

+髓鞘

+神经膜轴突髓鞘郎飞结髓鞘成分：脂蛋白（髓磷脂）有髓神经纤维纵断面有髓神经纤维纵断(特染)郎飞结少突胶质细胞与中枢有髓神经纤维关系模式图中枢神经纤维髓鞘形成

（2）中枢神经系统的有髓神经纤维

①

形成髓鞘的是少突胶质细胞；

②少突胶质细胞的多个突起末端叶片状包卷多个轴突，胞体位于神经纤维之间；③

纤维外表面无基膜，髓鞘内无切迹无髓神经纤维形成示意图无髓神经纤维

(HE)（1）周围NS的无髓神经纤维

轴突嵌入施万细胞的纵行凹沟内。一条无髓神经纤维含多条轴突；纤维无髓鞘，也无郎飞结。（2）中枢NS的无髓神经纤维—轴突裸露

2、无髓神经纤维定义：周围神经系统的神经纤维集合在一起构成。

神经——神经外膜神经束——神经束膜神经纤维——神经内膜

胶质细胞膜+基膜——神经膜2、神经（nerve）神经纤维神经纤维束定义：周围神经系统的神经纤维集合在一起构成。

神经——神经外膜神经束——神经束膜神经纤维——神经内膜

胶质细胞膜+基膜——神经膜神经纤维神经纤维束神经变性周围神经损伤后远段发生的轴突坏死、髓鞘分解消失和神经鞘膜增生等一系列蜕变和细胞吞噬过程，称为瓦勒氏变（Wallerian

Degeneration）。神经再生移植Stemcells1.胚胎干细胞2.神经干细胞3.间充质干细胞4.造血干细胞5.iPS…

人受精卵相差显微镜像(示雄、雌原核）卵裂和卵裂球相差显微镜像胚泡