实习三临床试验设计课件

实习三临床试验设计目的要求掌握流行病学实验性研究的概念学习临床试验设计的方法和结论评价课堂回顾实验流行病学

实验流行病学的概念

实验流行病学的基本特征研究方法的分类临床试验

临床试验的概念临床试验的设计类型临床试验设计的特点RCT的设计要点实验流行病学的基本特征属前瞻性研究要施加干预措施必须有平行对照随机分组研究方法的分类根据研究场所现场试验（个体试验）社区试验临床试验按是否随机、对照真实验

类实验

临床试验

是运用随机分配的原则将试验对象分为实验组和对照组,给予前者某种治疗措施，不给后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等地观察后评价该措施产生的效应，其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。

通常应用最广泛的是临床随机对照试验（randomizedcontrolledtrial/randomizedclinicaltrial，RCT）。

临床试验的类型随机对照临床试验（RCT）同期非随机对照临床试验历史对照临床试验自身对照试验交叉设计对照临床试验的特点以病人作为研究对象研究多在医院进行临床试验多称为治疗性试验(相对性）临床试验的研究对象应尽可能一致应尽可能用盲法随机分配治疗措施对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。临床试验设计（评价）4个要点合格人群（eligiblepatients）研究对象的样本含量

设立同期对照

（theneedforconcurrentcontrols）应用盲法（blindness）估计样本含量的决定因素（1）治疗/干预措施实施前后的变化（2）显著性水平

（3）检验效能（4）双侧检验比单侧检验需要的样本含量大设立同期对照设立同期对照组的目的：

确定两组对新疗法是否存在差异消除非处理因素对结果的影响确定治疗的毒副反应的可靠方法类型随机化分组的方法完全随机化（completerandomization）

区组随机化（blockrandomization）

分层随机化（stratifiedrandomization）整群随机化（clusterrandomization)安慰剂精制冠心片甲组乙组洗脱期交叉设计时间方向乙组甲组读作

chi2：卡方2检验(chi-squaretest)是现代统计学的创始人KarlPearson（1857-1936）于1900年提出的一种具有广泛用途的统计方法。这节课只讲四格表资料的例1-1某医院欲比较异梨醇口服液(试验组)和氢氯噻泰+地塞米松(对照组)降低颅内压的疗效。将200例颅内压增高症患者随机分为2组，结果见表1-1。问两组降低颅内压的总体有效率有无差别？

表1-1两组降低颅内压有效率的比较87.0020026174合计78.139621(12.48)75(83.52)对照组95.201045(13.52)99(90.48)试验组有效率（％）合计无效有效组别2检验的条件：n≥40且所有T≥5

2校正的条件：n≥40但有l≤T＜5当n和T过小，如T＜1或n＜40时因近似程度太差，不宜用2检验，而应改用确切概率法。四格表资料2检验的应用条件四格表资料2检验的校正公式例7-2某医师欲比较胞磷胆碱与神经节甘酯治疗脑血管疾病的疗效，将78例脑血管疾病患者随机分为两组，结果见表7-2。问两种药物治疗脑血管疾病的有效率是否相等？

表7-2两种药物治疗脑血管疾病有效率的比较82.05781464合计69.23268(4.67)18对照组88.4652646试验组有效率（％）合计无效有效组别行列表资料2检验的注意事项1、理论频数不应过小。2、当统计推断拒绝H0时，要注意其含义。3、对于有序分类的行列表，不宜用卡方检验。医学研究中的等级资料疗效：痊愈、显效、有效、无效、恶化化验结果：－、、++、+++体格发育：下等、中下、中等、中上、上等心功能分级：I、II、III…文化程度：小学、中学、大学、研究生营养水平：差、一般、好注意：多个样本比较的计数资料有时也可用RXC表χ2检验，但在χ2检验中，各反应变量级别的次序可任意排列，所得χ2值相同，因而判断结果相同。当各级别有强弱之分，不能任意颠倒，只能从强到弱或从弱到强时，秩和检验考虑了等级所提供的信息，更适合于单向有序资料集中位置的比较

秩和检验（ranktest）非参数检验的方法很多，秩和检验是较常用的，检验效率较高的一种。其基本原理是编秩求和。秩次与秩和秩次(rank)，秩统计量是指全部观察值按某种顺序排列的位序；秩和(ranksum)同组秩次之和。X110117119122127133135141

Y120127132140143162177181秩次123

4

56.5

6.58

910

11

12

13141516秩和TX：

48.5秩和Ty：87.5秩和A组：－、、+、+、+、++秩和：124.54.54.58.5

TA＝25

B组：+、++、++、++、+++、+++秩和：

4.58.58.58.511.511.5

TB＝53

TA+TB=N(N+1)/2=78秩次：在一定程度上反映了等级的高低；秩和：在一定程度上反映了等级的分布位置。对等级的分析，转化为对秩次的分析。秩和检验就是通过秩次的排列求出秩和，进行假设检验。秩和检验的形式：根据已知资料类型分为：1、配对资料符号秩和检验（wilcoxonsigned-ranktest）2、成组设计两样本比较（WilcoxonMann-Whitneytest）3、成组设计多个样本比较（Kruskal-WallisHtest）4、随机区组设计多个样本比较的FriedmanM检验

两个独立样本比较的Wilcoxon秩和检验适用情况：完全随机设计两组计量资料比较当不满足t检验条件时或两组等级资料比较检验目的：检验两总体中位数（分布）是否相同例2-3对10例肺癌病人和12例矽肺0期工人用X线片测量肺门横径右侧距RD值(cm)，结果见表2-5。问肺癌病人的RD值是否高于矽肺0期工人的RD值？本例两样本资料经方差齐性检验,推断得两总体方差不等(P<0.01),现用Wilcoxon秩和检验。H0：肺癌病人和矽肺0期工人的RD值总体分布位置相同H1：肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值以样本例数小者为n1，其秩和（T1）为T=141.5本例n1=10，n2-n1=2，T=141.5，查附表10，得单侧0.025<P<0.05，按水准，拒绝H0，接受H1，可认为肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值。表2-5肺癌病人和矽肺0期工人的RD值(cm)比较T2=111.5n2=12T1=141.5n1=10165.10154.95134.82229.60124.75218.56114.64208.05104.47197.1894.34186.2184.28175.1264.15144.8754.0474.2043.502.53.232.53.2312.78秩RD值秩RD值矽肺0期工人肺癌病人正态近似法n1>10或n2-n1>10时例8-439名吸烟工人和40名不吸烟工人的碳氧血红蛋白HbCO(%)含量见表8-6。问吸烟工人的HbCO(%)含量是否高于不吸烟工人的HbCO(%)含量?H0：吸烟工人和不吸烟工人的HbCO含量总体分布位置相同H1：吸烟工人的HbCO含量高于不吸烟工人的HbCO含量求T值，计算u值、①先确定各等级的合计人数、秩范围和平均秩，再计算两样本各等级的秩和，见(7)栏和(8栏);②本例T=1917;③用公式(8-2)计算u值,n1=39，n2=40，N=39+40=79，查附表2，得单侧P<0.0005，按水准，拒绝H0，接受H1，可认为吸烟工人的HbCO(%)含量高于不吸烟工人的HbCO(%)含量。表8-6吸烟工人和不吸烟工人的HbCO(%)含量比较1243(T2)1917(T1)————7940(n2)39(n1)合计031077.576~79404高27468568.562~7514410偏高5287684835~61271116中437152194~3431238低4221~3321很低(8)=(3)×(6)(7)=(2)×(6)(6)(5)(4)(3)(2)(1)不吸烟工人吸烟工人工人工人秩和平均秩秩范围合计不吸烟吸烟含量基本思想如果H0

成立，即两组分布位置相同，则A组的实际秩和应接近理论秩和n1(N+1)/2;(B组的实际秩和应接近理论秩和n2(N+1)/2).或相差不大。如果相差较大，超出了预定的界值，则可认为H0不成立。完全随机设计多个样本比较的Kruskal-WallisH检验先对所有数据编秩；计算H统计量；查H界值表，或用近似2检验；确定P值，作出结论。例2-5用三种药物杀灭钉螺，每批用200只活钉螺，用药后清点每批钉螺的死亡数，再计算死亡率（%），结果见表2-9。问三种药物杀灭钉螺的效果有无差别？

表2-9三种药物杀灭钉螺的死亡率（%）比较5——5——5ni19——38­­——63Ri824.01236.01549.0518.0929.01446.0312.5722.51340.529.0620.51135.516.5416.01032.5秩死亡率秩死亡率秩死亡率丙药乙药甲药H0：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置相同H1：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置不全相同本例按公式：本例N=15，n1=n2=n3=5，查附表11得P<0.01，按水准，拒绝H0，接受H1，可认为三种药物杀灭钉螺的效果不同。当各样本相同秩次较多时（超过25%），计算校正Hc值。Hc=H/c其中，c＝1－3．确定P值，做出推断结论（1）当组数k=3，每组例数小于5，可查附表中的H界值表得到P值。（2）当不满足上述条件时，H近似服从自由度为k-1的χ2分布，可查χ2界值表得到P值。例2-6比较小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌9D、11C、和DSC1后存活日数，结果见表2-10。问小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有无差别？H0：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置相同H1：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置不全相同N=10+9+11=30。按公式（2-4）和公式（2-5）:HC=9.77/0.98=9.97H0，接受H1，可认为小白鼠接种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有差别。表2-10小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数比较19.27——18.78——8.4011——9——10ni212——169——84Ri28.51128.51121726.510301221725926.51010.55217248742172177415.5615.567415.5615.564.5315.5615.562210.5510.55224.5310.5522秩存活日数秩存活日数秩存活日数DSC111C9D例2-7四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞的检查结果见表2-11。问四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有无差别？

表2-11四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞比较——————22.2324.0929.1043.50————6011171517Ni——————244.5409.5436.5739.5Ri55.551~60100226+++40.531~50203359++2112~30195752+61~11113530-(8)(7)(6)(5)(4)(3)(2)(1)吸道感染扩张平均秩秩范围合计病毒性呼肺癌肺水肿支气管白细胞H0：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置相同H1：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置不全相同如表2-11第（2）栏的秩和R1是用第（2）栏各等级的频数与第（8）栏平均秩相乘再求和，仿此得表2-11下部Ri行。可认为四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有差别。符号秩和检验T界值表N=11双侧单侧13～530.100.0510～560.050.0257～590.020.015～610.010.005

间距

4046525611(11+1)/4=33(理论值)