利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞事件课件

利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞事件的疗效与安全性研究-

中国人群亚组分析代表RECORD2&RECORD3

中国研究协作小组（王岩、吕厚山、张洪、曾炳芳、杨庆铭、张明、王英振、何伟、徐卫东、王坤正、陈统一）&3骨科大手术DVT预防低分子量肝素（LMWH)具有良好药代学和药效学性能对骨生理、骨修复有轻度负面影响骨质疏松、成骨细胞抑制、出血倾向、依从性差维生素K拮抗剂（华法林）口服抗凝药物(如华法林)的主要局限性需要频繁监测(需花费)需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量众多药物和食物之间的相互作用治疗剂量(INR相关)出现的显著出血并发症

不适宜作为术后血栓预防首选药物Anselletal.,Chest2004;Hirshetal.,Chest2004利伐沙班:第一个直接Xa因子抑制剂基于剂量范围宽泛(每日总剂量:5–60mg)的II期临床研究评估(N=2,857)，选择10mgod作为利伐沙班RECORD研究项目的研究用药方案口服、每天1次、一次一片

具有可预期的药代和药效学生物利用度高起效迅速固定剂量无需监测实验室凝血参数Kubitzaetal.,2005;Turpieetal.,

2005;Erikssonetal.,

2006;2006;2007利伐沙班10mg

od双侧静脉造影术RECORD2:研究设计入选标准拟行择期全髋关节置换术的≥18岁患者Day65+5随机手术随访

术前一晚术后6–8hrs术后6–8hrsDay1双盲主要排除标准活动性出血或出血高风险明显肝脏疾病不能停止抗凝治疗使用HIV-蛋白酶抑制剂Day36±4依诺肝素

40mgod10–14天口服安慰剂Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–39疗效终点主要所有VTE:所有DVT、非致死性PE和全因死亡（研究至第30–42天之内）次要

重大VTE:近端DVT,非致死性PE和VTE相关死亡DVT:所有近端和远端症状性VTE所有终点由相关委员会进行独立地、盲态地评判Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–39RECORD2:全球123中心（n=2509）丹麦6.9%澳大利亚,新西兰,南非6.4%比利时,葡萄牙8.8%爱沙尼亚,拉脱维亚5.4%中国13.0%加拿大5.1%印度,印尼,韩国6.9%哥伦比亚,8.3%立陶宛8.1%挪威4.5%秘鲁5.5%瑞典9.3%美国3.1%英国8.7%Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–3911家中心，n=325主要疗效终点

所有VTE(总体)所有VTE(中国)发生率(%)发生率(%)RRR=79%

ARD=–7.3%(–9.4,–5.2)

p<0.001RRR=94%

ARD=–12.3%(–18.1,–6.3)

p<0.0019.3%2.0%13.1%0.8%

短期疗程依诺肝素+安慰剂

81/869

延长疗程

利伐沙班

17/864

短期疗程依诺肝素+安慰剂

16/122

延长疗程

利伐沙班

1/121ARD(95%可信区间);mITT人群,n=1,733Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–39BayerMedicalResearchReport-00323v1-4,2007ARD(95%可信区间);mITT人群,n=243次要疗效终点重大VTE(总体)0246810

短期疗程依诺肝素+安慰剂

49/9625.1%延长疗程

利伐沙班6/9610.6%RRR=88%ARD=–4.5%(–6.0,–3.0)p<0.001发生率(%)mITT人群,总体n=1,923,中国n=266

0246810

短期疗程依诺肝素+安慰剂

10/1327.6%延长疗程

利伐沙班

1/1340.8%发生率(%)重大VTE(中国)Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–39;BayerMedicalResearchReport-00323v1-4,2007RRR=89%ARD=–7.2%(–12.0,–2.3)p=0.004RECORD2:

结论在择期行全髋关节置换术的患者中，将延长疗程的预防方案(利伐沙班10mgod，应用31-39天)与短期疗程的预防方案(依诺肝素40mgod，应用10–14天)进行了比较，结果显示:应用利伐沙班延长疗程的血栓预防方案较短期疗程的依诺肝素对静脉血栓栓塞事件的预防更有效,在中国亚组人群中结果亦是如此。(利伐沙班达到了预设的主要和次要疗效终点)安全性好，两组结果相当。严重出血并发症的危险没有增加中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群结果完全一致。Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–39;BayerMedicalResearchReport-00323,2007依诺肝素40mgod利伐沙班10mgod双侧静脉造影术RECORD3:

研究设计入选标准拟行择期全膝关节置换术的≥18岁患者Day42+5随机手术随访

术前一晚术后6–8hrs术后6–8hrsDay1Day13±2双盲最后一剂,静脉造影术前1天主要排除标准活动性出血或出血高危状态明显的肝脏疾病不能停止抗凝治疗使用HIV-蛋白酶抑制剂Lassenetal.,NEnglJMed2008;358:2776–2785RECORD3:全球147中心(n=2531)南非5.6%西班牙9.6%瑞典4.1%奥地利3.5%比利时5.3%加拿大5.0%

中国6.4%,6家中心n=161哥伦比亚3.9%丹麦5.5%法国6.0%德国7.5%以色列5.5%意大利7.1%墨西哥1.3%荷兰5.5%挪威1.5%葡萄牙1.9%波兰7.9%Lassenetal.,NEnglJMed2008;358:2776–2785捷克7.0%次要疗效终点mITT人群,总体n=1,833,中国n=129重大VTE(总体)501234依诺肝素

40mgod24/9252.6%利伐沙班

10mgod9/9081.0%RRR=62%ARD=–1.6%(–2.8,–0.4)p=0.010发生率(%)重大VTE(中国)012345依诺肝素

40mgod0/660.0%利伐沙班

10mgod0/630.0%发生率(%)Lassenetal.,NEnglJMed2008;358:2776–2785;BayerMedicalResearchReport-00322,2007安全性:出血事件组成

n(%)

依诺肝素

40mgod

总体中国(n=1,239)(n=78)利伐沙班

10mgod

总体中国(n=1,220)(n=75)所有出血60(4.8%)4(5.1%)60(4.9%)2(2.7%)

大出血事件

*6(0.5%)0

7(0.6%)0致命性0

0非大出血事件

54(4.4%)4(5.1%)

53(4.3%)2(2.7%)临床相关的非大出血事件

28(2.3%)2(2.6%)

33(2.7%)1(1.3%)P=1.000–出血性伤口合并症§

24(1.9%)1(1.3%)

25(2.0%)0–肉眼血尿

1(0.1%)1(1.3%)

2(0.2%)0–咯血

00

3(0.2%)1(1.3%)治疗中出血;*大出血事件可能不只属于一个亚类;§伤口血肿综合症和手术部位出血;安全性人群,总体n=2,459,中国n=153Lassenetal.,NEnglJMed2008;358:2776–2785;BayerMedicalResearchReport-00218and-00322,2007RECORD3:结论结果发现，在行全膝关节置换术的患者中，每天1次、固定剂量、口服的直接Xa因子抑制剂利伐沙班(10mgod，应用10–14天）对静脉血栓栓塞事件的预防作用优于依诺肝素(40mgod，应用10–14天)，两组出血发生率低且相当。中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群结果相一致。

Lassenetal.,NEnglJMed2008;358:2776–2785;BayerMedicalResearchRep