bnp在心衰治疗中的应用进展0908课件

BNP在心衰治疗中的应用BNP研究历程BNP在心衰治疗中的应用BNP的临床意义及生理作用321目录Contents利钠肽家族的发现1956年Kisch从心房内膜上发现分泌腺细胞；1956年Henry等通过狗心房置入球囊导管，发现有利尿效应，随后描述心脏神

经激素肽；1976年DeBold等将同种动物的动脉组织匀浆注入大鼠体内，观察到大鼠的尿

量增加；1983年Flynn等纯化提取兔子心钠肽的氨基酸序列；1984年Kangawa等确定了人心钠肽(Artialnatriureticpeptide,ANP)的氨基酸序列；1988年Sudoh等确定了脑钠肽(BrainNatriureticPeptide,BNP)的结构；1989年成功克隆脑钠肽分子；BNP的产生

Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）26-氨基信号序列Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108

室壁张力增加↑有生理活性无生理活性脑利钠肽（BNP）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。5BNP的临床意义心衰诊断与其他疾病的鉴别诊断心衰病人的治疗监测与预后评估早期/轻度心脏功能不全的检测急性冠脉综合征的危险分级

2016ESC心衰指南所有急性呼吸困难和疑诊急性心衰患者均推荐检测血浆利钠肽水平（BNP、NT-proBNP或MR-proANP）（I，A）界值为：BNP＞100pg/mL,NT-proBNP＞300pg/mLMR-proANP＞120pg/mL6心力衰竭心衰代偿期SNS/RAAS过度激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统BNP利钠肽血管紧张素II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心衰代偿期7重组人脑利钠肽(rhBNP)利用DNA重组技术从大肠杆菌中提取同内源性BNP具有类似的生理作用。药代动力学：分布半衰期约2min；消除半衰期约18min；到达稳态时间<90min;平均分布容积约0.19lkg-1清除机制:1.结合细胞表面NPR-C；2.中性肽内切酶降解；3.肾脏过滤肾功能不全患者不需减少剂量BNP在心衰治疗中的应用Mechanism尿钠排泄抑制肾素和醛固酮血管舒张抗高血压效应松弛效应抗心肌肥大抑制纤维化细胞保护抑制血小板聚集抗凋亡抗炎症效应Natriureticpeptidesandtherapeuticapplications.HeartFailRev(2007)12:131–142迅速纠正血流动力学紊乱利尿排钠而不影响K+及Scr清除率抑制神经-内分泌系统（RAAS及SNS等）的过度激活天然抗心脏重塑新活素的四大药理作用新活素的四大药理作用BELIEVE试验

脑利钠肽在急性心肌梗死后24小时内连续静脉滴注72小时，随访4周后，与给药前比较，左室舒张末期容积指数及左室收缩末期容积指数均有统计学显著性；显著改善心脏功能，延缓心脏重塑HeartVol.95,pp.1315–1319,2009PROACTION试验急诊早期应用脑利钠肽可以显著降低心衰患者30天内再住院率，可以显著降低心衰患者30天内总住院天数以及再住院天数急诊应用脑利钠肽不会增加不良事件的发生率

TheJournalofEmergencyMedicine,Vol.29,No.3,pp.243–252,2005国外临床研究国内IV期临床试验各指标变化情况：各剂量组用药5-7天和治疗前相比，NT-proBNP显著下降，降低40.29%用药后30天，NT-proBNP与基线相比，仍具有统计学差异NT-proBNP降低40.29%LVEF+12.08%+76.59%24小时尿量用药后30天与基线相比，患者LVEF增加了约12.08%用药后24小时与基线相比，患者尿量增加76.59%中国心血管病杂志2011年4月第39卷第4期国外脑利钠肽的指南收载美国2004年2月

美国临床治疗指导协会(ICSI)

急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南2004年5月

美国医师继续教育协会(CME-TODAY)

心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月

美国联邦健康服务基金会(UHS)

急性心衰一线治疗药2005年10月美国ACC/AHA收入慢性心衰指南2009年3月

美国ACC/AHA收入成人心力衰竭诊断与治疗指南2013/2016年美国ACCF/AHA《心衰诊疗指南》欧洲2005年2月

欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南2005年5月

欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南2008年8月

欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南2012年欧洲ESC《急慢性心衰诊断治疗指南》15治疗目标：急诊室阶段：稳定血流动力学，保证器官灌注，缓解症状，减少进一步的心肾损伤；监护室阶段：针对病因及合并症给予规范的药物治疗，缩短住院治疗时间；出院前后阶段：出院前尽早加用指南推荐的改善预后的药物，强调长期随访管理，提高生活质量，改善生存。2016年欧洲ESC急慢性心衰诊疗指南更新要点：2023/2/72016年欧洲ESC急慢性心衰诊疗指南更新要点：药物治疗：新指南推荐对于收缩压＞90mmHg（并且无症状性低血压）的急性心衰患者可考虑静脉使用血管扩张剂以改善症状，且在用药期间应频繁监测症状和血压（IIa，B）；对于高血压性急性心衰，静脉使用血管扩张剂应作为初始治疗，以改善症状、缓解充血（IIa，B）；静脉滴注血管扩张剂期间，应经常监测症状和血压2023/2/7ASCEND-HF试验(AcuteStudyofClinicalEffectivenessofNesiritideinDecompensatedHeartFailure)脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰的临床疗效及安全性评价C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.C.M.O’Connor,et.NEnglJMed2011;365:32-43.70605040302010010203040%受试者24Hours显著好转轻微恶化中度好转中度恶化轻微好转显著恶化无改变主要复合终点:6及24h呼吸困难70605040302010010203040%受试者50606Hours3444

安慰剂13.428.734.121.7P=0.0303416Nesiritide15.029.532.820.33398安慰剂27.538.622.19.53371Nesiritide30.437.821.2P=0.0078.642.1%44.5%66.1%68.2%2130天内任何时间安慰剂(n=3509)脑利钠肽(n=3498)P值eGFR>25%降低29.5%31.4%0.11治疗终点时的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0脑利钠肽安慰剂ASCEND-HF试验C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.主要复合结果:30天各种原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危险比率0.93(95%CI:0.8,1.08)9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率024681012RiskDiff(95%CI)-0.7(-2.1;0.7) -0.4(-1.3;0.5)-0.1(-1.2;1.0)%P=0.3123脑利钠肽可一定程度患者缓解呼吸困难，与前期研究结果一致脑利钠肽对患者肾功能无影响，也不会如某些荟萃分析所提出恶化肾功能的质疑脑利钠肽对30天各种原因死亡率没有影响；急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的；ASCEND-HF的进一步分析很可能对急性心衰有更好的理解，患者个人可能会从脑利钠肽获取更多的潜在益处ASCEND-HF试验C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.

在AHF治疗的最初24小时出现呼吸困难症状改善，PEFR（呼气流速峰值）是一个有用的客观检测指标。在这一ASCEND-HF试验子研究中，奈西立肽组的PEFR改善情况优于安慰剂组，PEFR与30天主要临床结果具有相关性。不同的声音26HorngH.Chen,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，2012NovelProteinTherapeuticsforSystolicHeartFailureChronicSubcutaneousB-TypeNatriureticPeptide

治疗收缩性心力衰竭的新型蛋白疗法

长期皮下注射B-型利钠肽

ObjectsHeartfailureefficacysafetyMethodsgroupsSCBNP

(10μg/kgbid)(n=20)placebo(n=20)PrimaryoutcomesLVvolumesandLVmassdeterminedbycardiacMRISecondaryoutcomesLVfillingpressurebyDopplerecho,humoralfunction,andrenalfunctionallpatientswithejectionfraction<35%andNewYorkHeartAssociationfunctionalclassIItoIIIHF.n=40Results31Results326.Seriousadverseevents

andadverseeventsAdverseEvents:5.EffectsofSCBNPonrenalfunctionSeriousadverse：BNPgroup:ThreesubjectsintheBP＜85mmHg

Placebogroup:OnesubjecthadworseningHFsymptomsResults33Conclusions

improvedLVremodelingLVfillingpressureMinnesotaLivingwithHeartFailurescoreNovelsafeefficaciousnesiritide34Vodovaretal.InhibitionofNeprilysinActivitybyBNPinHFVol.3,NO.8,2015最新研究：ElevatedPlasmaB-TypeNatriureticPeptideConcentrationsDirectlyInhibitCirculatingNeprilysinActivityinHeartFailure

心衰患者血浆BNP升高可直接抑制脑啡肽酶的活性2023/2/7研究高水平的B型利钠肽（BNP）是否为内源性脑啡肽酶抑制剂。试验目的试验背景利钠肽(NPs)是由受牵张的心肌细胞过量分泌的急性失代偿心力衰竭（ADHF)的标志物，对NPs的作用已经进行了广泛研究，包括与脑啡肽酶血管紧张素受体抑制剂的联合使用。和啮齿类动物不同，人源BNP对脑啡肽酶保持亲和力的同时对脑啡肽酶降解的敏感性较差。2023/2/7试验流程638例急性呼吸困难患者+46例慢性稳定性心力衰竭患者+10例健康受试者病例数N=694患者在入院4h内，采集血浆样品，检测BNP浓度和脑啡肽酶的底物P物质的浓度和活性健康受试者分为两组，脑啡肽酶活性相似。血浆中加入rhBNP或者proBNP2023/2/7结