dm的药物治疗同学课件

糖尿病的药物治疗选择及治疗方案

08-10-22病房同学糖尿病防治的策略：1、全方位（1）降糖是中心环节，BG控制更严格，要求正常或接近正常，HbA1C≤7%。（2）血压≤130/85mmHg，降压对预防大血管病变优于降糖。（3）降脂（LDL≤2.6mmol/L）4、减肥5、降低血粘度（抗凝）抗血小板治疗如小剂量肠溶阿斯匹林、抵克立特、培达等）6、增加胰岛素的敏感性，保护B细胞的功能降糖药分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV抑制剂胰淀粉样多肽类似物理想的降糖药物减少胰岛素抵抗改善β细胞功能

良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于:单药治疗或联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程

口服降血糖药

一、磺酰脲类二、双胍类：苯乙双胍、二甲双胍三、α糖苷酶抑制剂：阿卡波糖四、噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮五、非磺脲促胰岛素分泌药：瑞格列奈、纳格列奈六、胰升糖素样多肽1（GLP-1）类似物和DPPⅣ抑制剂

一、磺脲类口服降血糖药：磺脲类药物的作用机制①磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道②钾离子外流受阻，细胞去极化③钙离子内流④钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体磺脲类药物的选药原则可作为非肥胖2型糖尿病一线用药老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮）轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）二、非磺脲类促胰岛分泌剂诺和龙(Repaglinide,),唐力(那格列奈)作用机制:是苯甲酸类衍生物，与磺脲类药物一样是一种促胰岛素分泌剂，通过与β细胞膜上特异性受体结合，但细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，且不进入细胞内。药代动力学有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正2型糖尿病餐后胰岛素分泌模式的异常，治疗2型糖尿病快进快出，口服后15分钟起效，1小时达最大血药浓度，半衰期1小时，约经4小时基本代谢清除。仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对β细胞的不必要的剌激，保护β细胞。给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式与二甲双胍合用有明显的协同作用适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功能损害的患者。2型糖尿病患者容易发生水肿(1.3%)水肿是的所有格列酮类药物的共同特征2型糖尿病中，常常为轻到中度，缓慢发生没有进展机制包括血管和肾脏两方面原因，具体不详单独使用罗格列酮，水肿发生率约为4.8%水肿水肿和心衰发生水肿的概率比发生心衰的概率高水肿和心衰之间无相关关系如果发生水肿，应当排除心衰水肿一般为轻到中度，容易处理

适应症：1、肥胖的2型DM，单纯饮食控制不良者；

2、1型DM在Ins治疗中血糖波动大者；

3、磺脲类药物失效的2型DM。禁忌：1、DM酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；

2、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；

3、妊娠、分娩；

4、重度感染及各种应激。副作用：1、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。

2、乳酸性酸中毒。五、α-糖苷酶抑制剂：拜糖平、倍欣

机理：竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的α葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），从而使碳水化合物的分解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。适应证：1、轻型的2型DM，FBG正常而餐后血糖升高者；

2、1型DM，与Ins联合治疗。胰岛淀粉样肽拮抗剂(普兰林肽)

如何起效合成的胰岛淀粉样肽类似物，依赖于葡萄糖水平抑制胰高血糖素的生成预期的HbA1c

降低0.5–0.7%不良事件消化道作用(恶心)体重效应减重~6个月期间1–1.5kg(可能是因为消化道作用)心血管效应ADA的推荐中未提及

NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.胰岛素及胰岛素类似物

动物胰岛素制剂及缺陷常用制剂：

短效、中效、长效制剂的缺陷：纯度抗原性酸性溶液

目前常用的人胰岛素制剂餐时短效人胰岛素例如诺和灵®R,常规优泌林基础中效人胰岛素－例如诺和灵®N中效优泌林预混制剂－例如诺和灵®30R、50R,优泌30/70现有人胰岛素制剂的缺点短效胰岛素在皮下形成六聚体，吸收慢，不能模拟正常人的胰岛素1相分泌中长效胰岛素为结晶胰岛素，每天吸收变异度大作用时间不够长，存在吸收高峰，易发生夜间低血糖和清晨高血糖

什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30Pro优泌乐：将人胰岛素分子中B链28位脯氨酸与B链29位赖氨酸互换位，这样阻止胰岛素形成二聚体和六聚体，从而促进皮下吸收。ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro诺和锐：将人胰岛素B链28位脯氨酸替换为门冬氨酸BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下组织峰时=40-50min峰时=80-120min常规人胰岛素门冬胰岛素

(诺和锐®)毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收

长效胰岛素类似物–来得时（甘精胰岛素）GlyAsn-A-链15152025151015203010ArgArgB-链延长替换来得时－甘精胰岛素是一个人胰岛素类似物在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸酸性注射液（pH4.0）3 在皮下组织（pH7.4）形成甘精胰岛素微细沉淀3

微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放3

作用延长3

1.Lantus®(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.3.KramerW.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107(suppl2):S52-S61.来得时®（甘精胰岛素）的作用机制持续释放的机制1,2

来得时®

（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微细沉淀六聚体二聚体单体毛细血管来得时缓慢释放血液中胰岛素组成

预混胰岛素类似物--诺和锐®30

30%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:诺和锐®30和人胰岛素30R的药代动力学

起效时间（分）最大效应时间（小时）维持时间（小时）诺和锐®3010－201－424人胰岛素30R302－824NEJM2007;357:Thisarticle(10.1056/NEJMoa075392)was

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21,2007.三种胰岛素起始治疗方案预混胰岛素类似物一天两次注射基础胰岛素类似物一天一次注射餐时胰岛素类似物一天三次注射4-T研究设计第2和第3年如果HbA1c>6.5%停用磺脲类药物并增加第二种胰岛素类似物708

T2DM

服用两种OAD第1年3种胰岛素类似物与口服药联用的比较*开放，随机，对照，多中心二甲双胍和/或磺脲已最大量血糖仍欠佳的T2DM平均HbA1c8.5±0.8%平均病程9年平均BMI29.8±4.6kg/m2预混胰岛素类似物每日两次餐时胰岛素类似物每日三次基础胰岛素类似物

每日一（或二）次R中午增加餐时胰岛素睡前增加基础胰岛素三餐前增加餐时胰岛素*在第一年如果血糖过高则增加另一种胰岛素各组治疗后HbA1c

值分布状态

——多次胰岛素注射有利于血糖达标HbA1c(%)—预混胰岛素—餐时胰岛素—基础胰岛素23.9%,p=0.08vs.预混胰岛素8.1%,p=0.001vs.预混，<0.001vs.餐时HbA1c<6.5%比例17.0%—Atbaseline分布密度468100.10.20.30.40.50.0

HbA1c<7.0%比例

41.7%27.8%48.7%符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌

基础＋餐时胰岛素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求010203040500246810121416182022242006ADA和EASD：

指导高血糖治疗的每一步

加磺脲类加格列酮类加用基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类

诊断

生活方式干预+二甲双胍A1C≥7%否是*加基础胰岛素-最有效否A1C≥7%是*加磺脲类-最便宜A1C≥7%否是*加格列酮类-没有低血糖是*A1C≥7%否加基础胰岛素A1C≥7%否是*胰岛素强化A1C≥7%否是**每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c，直到<7%第二步第三步第一步生活方式干预+二甲双胍胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%加基础胰岛素－最有效加基础胰岛素或胰岛素强化2型糖尿病治疗程序2型糖尿病治疗程序生活方式+三种联合：TZD+二甲双胍+GLP-1HbA1c<6%讲者的观点：

基于病理生理的治疗模式ADA的治疗模式生活方式+二甲双胍HbA1c>7%基础胰岛素SUTZD强化胰岛素基础胰岛素或TZDSU或基础胰岛素新模式的优势：B细胞保护无低血糖无体重增加长期维持血糖在正常范围东方人特点亚洲2型糖尿病患者β细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出亚洲2型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群东方人饮食结构以碳水化合物为主亚洲2型糖尿病患者的血糖异常分布以餐后血糖升高更为突出不同人种2型糖尿病治疗策略应该有所不同中国T2DM胰岛素治疗策略基于中国2型糖尿病患者的特点——尽早使用胰岛素，保护β

细胞，补充体内胰岛素需求同时控制空腹及餐后血糖，以现实血糖的全面达标应该在补充基础胰岛素的同时，积极补充餐时胰岛素需求，恢复早时相分泌2型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用－效果因素2型糖尿病控制目标血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)

空腹：

4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5<130/80>130/80–≥140/90<140/90

男性：<25

<27≥27女性：<24

<26≥26<4.5≥4.5≥6.0>1.11.1–0.9<0.9

<1.5<2.2≥2.2<2.62.5–4.0>4.0理想尚可差7698HbA1c(%)10口服降糖药单药治疗饮食口服降糖药联合治疗口服降糖药+基础胰岛素高血糖的保守治疗:传统的渐进法口服降糖药单药剂量递增治疗糖尿病病程口服降糖药

+每日多次胰岛素注射

后果

从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误（Unacceptabledelaysintreatment）

HbA1c水平升高非常明显，高血糖时间的不可接受的延长，