肝炎重症化防治研究进展桂林发表版080921课件

乙型肝炎重症化防治研究进展

感染病专科分院国家感染病学重点学科乙型肝炎重症化研究的必要性出生率高峰期的感染人群（含重症化病人）不断进入发病期大多数感染病科住院病人中CHB占80%以上，高黄疸的重症化比例可达70%以上民众饮酒和用药频率增加，均为CHB重症化促发和加重因素OTLx者中大部分属ALF和CLF病人，移植前后大量内科问题仍待解决NAs停药所致肝炎突发已成为重型肝炎的重要原因交叉耐药的防治将成为失代偿性肝硬化病人亟待解决的课题肝炎慢性化：病毒和免疫维持相对平衡—轻度炎症反应肝炎重症化：病毒、免疫反应在宿主遗传背景限制下发生极端改变—剧烈炎症反应，是认识发病机制最佳窗口期内容APASL慢加急性肝衰竭（ACLF）共识发病机制研究进展：病毒因素发病机制研究进展：宿主因素治疗：综合对症和抗病毒治疗总结和展望APASL慢加急性肝衰竭（ACLF）共识正常肝脏失代偿器官衰竭肝功能逐渐恶化死亡或肝移植急性打击慢性肝衰竭的急性打击时间(年)慢性肝损害急性肝损害慢性肝损害急性肝损害急性和慢性肝打击急性肝损害为主慢性肝损害为主共识：ACLF肝衰竭的定义在慢性肝病（先前诊断或未诊断）基础上，因急性诱因作用，临床表现为黄疸和凝血障碍，4周内并发腹水和/或肝性脑病图慢加急肝衰竭的组成、致伤因素、

发病机制及症状图解

脂肪肝非酒精性肝病慢性肝炎无症状肝硬化(未诊断)肝硬化(已诊断)失代偿肝硬化肝炎病毒非肝炎病毒细菌感染(脓毒血症)酒精及其他毒物静脉曲张出血HBV突破黄疸？(是否必须?)胆红素水平?首发症状?失代偿症状?2、4、6、12周?腹水?肝性脑病?肝肾综合征?静脉曲张出血?慢性肝病的组成急性致伤因素ACLF“肝衰竭”发病机制和症状慢性肝衰竭（CLF）分型是否应当设立？有急性必然有慢性，二者都是客观存在的实体如果不设立易误将其归入肝衰竭的其他分型（如ACLF）设立CLF分型有助于保持肝衰竭的完整性乙型肝炎(83.6%)甲型肝炎(1.7%)自身免疫性肝炎(1.0%)妊娠(0.7%)Wilson's病(0.7%)药物(5.0%)蘑菇中毒(0.7%)病因不明(7.0%)我院323例急性肝衰竭的病因构成分析我国急性肝衰竭主要由病毒性肝炎引起ZhangN,etal.AnnualConferenceofAPASL,HongKong,2008图649例各型肝衰竭患者的生存曲线ZhangN,etal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2007ClassificationofLiverFailureAcuteLiverFailure(ALF)Encephalopathywithin8wksofonsetdiseaseAcute-on-ChronicLiverFailure(A-CLF)precipitatedbysepsis,bleeding,alcoholChronicdecompensation(CLF)progressionofendstageliverdiseaseClinicalmanifestationssimilar–encephalopathy,jaundice,hepatorenalsyndrome,systemicvasodilatation,butdifferencesinseverity&inpatho-physiol.disturbance新方案的优点符合国内外学者的最新认识以肝细胞坏死为主者可归入ALF或SALF

-二者以2周为界以肝功能失代偿为主者可归入ACLF或CLF

-ACLF：慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿（T.Bil≥171μmol/L）-CLF：终末期肝病基础上出现慢性肝功能失代偿（T.Bil＜171μmol/L）发病机制研究进展

病毒因素HBV基因型和基因变异与重症化的关系HBV前C/C基因变异PreS2变异HBV基因型-C型比B型更容易引起严重的肝损害-Bj亚型在重型肝炎患者中更为常见

OzasaA,etal.Hepatology.2006,44:326-334图暴发性肝炎（FH）和急性自限性肝炎的组成情况注：Bj：B型日本型；Ce：C型东亚型OzasaA,etal.Hepatology.2006,44:326-334急性HBV感染的影响因素年龄>34岁，年龄大者易发生重症化，且男性比女性少见Bj亚型多见，Ae亚型少见HBeAg（-）多见，HBeAg（+）少见G1896A变异、或G1762T/G1764A共变异多见总胆红素>10mg/dl多见OzasaA,etal.Hepatology.2006,44:326-334特殊重型乙型肝炎发病机制----

免疫抑制诱导性急性肝衰竭

（纤维淤胆性肝炎）引起严重全身性免疫抑制的情况器官移植而使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢菌素A（CsA）等强力全身免疫抑制剂时淋巴瘤接受免疫重建治疗AIDS终末期全身免疫系统功能崩溃时因患急性淋巴母细胞性白血病等恶性肿瘤而接受全身高强度化疗时其他可引起全身免疫抑制的情况

MeulemanP,etal.JVirol,2006,80(6):2797-2807.为什么处于免疫耐受期的HBV携带者无上述病变过程？免疫耐受≠免疫麻痹免疫耐受：病毒与宿主处于相互制约和平衡状态免疫麻痹：宿主对病毒失去了制约作用重庆地区CHB病人HBVDNA载量基因型（基因亚型）的研究ZHOUXia，WangYM.onpublicationHepatocelluarcarcinoma----HCCLivercirrhosis----LCChronicseverehepatitisB----CSHBFig.1ThemeanvalueofHBVDNAlevelinthreegroups

ZHOUXiaonpublicationFig2HBVDNAlevelinHBeAg(+)andHBeAg(-)ptsZHOUXiaonpublication

Fig.4GenotypedistributionofCHB,CSHB,LCandHCCptsHepatocelluarcarcinoma----HCCLivercirrhosis----LCChronicseverehepatitisB----CSHBChronichepatitisB----CHBZHOUXiaonpublicationFig.5SubgenotypeCinCHB,CSHB,LCandHCCpts

Hepatocelluarcarcinoma----HCCLivercirrhosis----LCChronicseverehepatitisB----CSHBChronichepatitisB----CHB

ZHOUXiaonpublication小结重庆地区CHB病人HBVDNA载量从高到低依次为肝硬化、CSH和HCCHBV基因型主要为B型，其次为C型B、C型混合以重型多见CSH病人基因亚型主要为Ce型，但4组病人未见统计学差异ZHOUXiaonpublicationHBV准种研究Targetsequence:394bp.locatedintheRtregionofthepolymerasegeneinHBVgenomeAllknownmutationlociassociatedwithnucleosideanalogresistancewereincludedI169TV173LL180MA181VT184ACFGILMSS202CGIM204IM204VN236TM250ILVLAM●●●●ADV●●ETV●●●●●●●●L-dT●Fig.Nested-PCRfortheamplificationofPRtsequenceXiaJ,etal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2007常规测序方法不能准确反应准种组成及演变消长情况限制性片段长度多态性分析、探针等方法只能判断点突变的存在与否现有方法难以明确“单株多耐”和“多株单耐”及其准种的具体组成单株多耐：180204236多株单耐：204181236多种、长期和广泛核苷类似物干预改变了患者体内HBV准种LiuLetal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2007PatientIDynamicsofserumHBVDNA,ALTandHBVquasispeciespopulationLiuLetal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2007‘VM’breakthroughQuasispeciesmemory发病机制研究进展

宿主因素发病机制研究进展

宿主因素：免疫和非免疫因素发病机制研究中的主要假说Dudley假说（1972）：细胞免疫机制Almeida-Woolf假说（1969、1976）：HBV抗原-抗体复合物（体液免疫反应）以CTL为中心的细胞免疫

非免疫发病机制-TNF-IFN-γ-一氧化氮(NO)-CC-化学趋动因子(CC–chemokines)-内毒素-肝细胞再生功能受损

重型肝炎发病机制（20世纪认识）

急性重型肝炎 -CTL反应：强烈的T细胞毒反应 -Arthus反应：超量抗-HBs与HBsAg形成免疫复合物亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎-非免疫发病机制：内毒素-细胞因子轴-肝损伤假说急性感染及恢复慢性感染B细胞一过性TH细胞B细胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子图急、慢性HBV感染的免疫应答过程LebrayP,etal.JHepatol,2003,39:S151图1病毒性肝炎的可能转归：取决于Treg细胞在肝内的移行Treg可保护宿主，免于自身免疫病，并启幼细胞免疫应答A:在T效应细胞（CTL）已经启动，并造成ALT增高，炎症反应之后，Treg开始准备作出调整B:如果Treg渗入肝过早，可抑制T效应细胞导致病毒复制和感染持续C:如果Treg渗入肝过迟，T效应细胞已产生自我损伤结论：低病毒复制可能代表宿主病毒及Treg之间的妥协NatureImmunol.2008HBV重症化易感基因HLA

-DRB1*1302、-A30、-DQA1*0501

甘露糖结合蛋白（MBP）维生素D受体TNF-α-启动子区-1031C、-863A、TNF-βB2变异IL-10启动子区变异ESR1系统性发掘了中国人群中5个基因的单核苷酸多态性，证实了ESR1基因多态性与慢性HBV感染相关肝病的遗传关联

Hepatology2004;40(2):318-326(SCI,IF=10.416,Editorialcommentsee284-286)Gastroenterology2006;130(6):2001-2006(SCI,IF=13.1)

Hepatology2004;40(4)S1:528A-529A

Hepatology2005;42(4)S1:383AGastroenterology2008inpressCXCL10及IL-10基因变异与HBV感染者的疾病进展研究DengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726YanZH,WangYM,etal.unpublisheddata图CCR5的免疫调节

功能在肝毒性作用中作用的假设AjueborMN，etal.Hepatology.2006,44:275GVHD：移植物抗宿主病HBeAg通过对免疫系统的作用

而导致HBV感染持续存在Th1主导的免疫应答:在清除HBV感染中起到重要作用Th2主导的免疫应答:导致HBV感染慢性化CD4+TTh1Th2IFN-γIL-2TNF-βIL-4IL-5IL-10HBeAgFas-FasLCD8+T(CTL)HBV感染的肝细胞HBeAgRoitt-Brostoff-Male.Immunology6thEdition.2001.Ferrari,etal.JHepatology2003;39:S36-S42.

CXCL10基因变异与HBV感染者的疾病进展研究IFN-γ可诱导蛋白称IP-10（10kDa）,其配体为CXCL10，在CTL应答中是一种重要的化学趋化因子CXCL10通过与C-X-C基序的受体3（CXCR3）结合，对活化的CTL及NK细胞起化学吸引作用

初步发现CXCL10变异与肝损伤及疾病进展相关DengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726GenomiclocationofSNPsidentifiedinthehumanCXCL10geneG-201ApolymorphismisassociatedwithdiseaseprogressioninHBVcarriersNon-progressedcarriers(n=1253)Progressedcarriers(n=1147)PvalueOR(95%CI)GG1034874GA205248AA615AAllele0.0870.122<0.0011.5(1.2-1.9)DengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726G-201A是CXCL10基因区的调节性SNPDengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726SerumCXCL10levelsinpatientswithhepatitisBDengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726SerumCXCL10levelinaptswithmoderatehepatitisBDengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726DengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726SerumCXCL10levelinapatientwithACLFCXCL10expressionintheliverofaHBVcarrierwithACLFDengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726小结CXCL10基因区的调节性SNPG-201A在CTL应答中是一种重要的化学趋化因子,与HBV感染者的疾病进展相关不同程度的CHB患者血清及肝组织均见CXCL10的明显增高，血清CXCL10水平与肝炎炎症程度显著相关IL-10基因区的调节性SNP592A/C和819T/C与HBV相关ALF的发生显著相关DengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726YanZH,WangYM,etal.unpublisheddata肝衰竭的治疗 内科治疗手段：支持疗法血浆前列腺素E1（PGE1）氨基酸制剂（门冬氨酸-鸟氨酸）S-腺苷蛋氨酸（思美泰）甘草酸制剂还原型谷胱甘肽必需磷脂酰胆碱门冬氨酸钾镁 内科治疗手段：特异疗法抗病毒治疗：核苷类（磷胛酸钠已趋于淘汰）免疫调节治疗：免疫增强（Tα1）与免疫抑制（激素）氮乙酰半胱氨酸（NAC）：对乙酰氨基酚等所致肝衰竭（适应证正在扩展）水飞蓟素：毒蕈中毒等所致肝衰竭图215例经拉米夫定治疗的慢性重型乙型肝炎生存曲线ZhangN,etal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2007图CHB肝移植前后的抗病毒治疗TerraultN,etal.LiverTranspl,2005,11:716-732状态HBIGIV以维持滴度＞500IU/L*10000IUHBIGIVOLT前核苷类＞4周（通常3~6月）LAM耐药者用ADV、ETV或替诺福韦无术前抗病毒治疗HBIGIV或IM以维持抗HBs＞100~150IU/L（第1周＞500IU/L）加用LAM、ADV或新核苷类OLT术后术后第1周OLT无肝期核苷类HBsAg（+）HBVDNA（+）HBsAg（+）HBVDNA（-）OHBIGIV或IM以维持抗HBs＞100~150IU/L（部分可中止治疗或行疫苗接种）加用LAM、ADV或新核苷类图1术前HBVDNA阳性和阴性者肝移植术后HBV再感染率（％）8.2（7/85）2.3（2/88）31.5（17/54）12.7（7/55）51.4（19/37）20.6（7/37）P＜0.01夏杰，等，待发表肝移植后HBV再感染的主要原因忽视了HB