蛋白质模拟与药物设计

关于蛋白质模拟与药物设计第一页，共六十二页，2022年，8月28日蛋白质分子模拟与设计蛋白质结构解析方法:X-射线单晶衍射,NMR…2023/2/7生物信息学2RecombinantSomatostatin生长抑素第二页，共六十二页，2022年，8月28日2023/2/7生物技术制药——绪论3b-interferonb-interferon第三页，共六十二页，2022年，8月28日X-射线衍射原理按照确定方式在三维空间严格的周期性规则排列各种原子、分子或离子晶体第四页，共六十二页，2022年，8月28日点阵晶胞第五页，共六十二页，2022年，8月28日晶胞结构图αβγ晶胞第六页，共六十二页，2022年，8月28日X-射线单晶衍射图谱第七页，共六十二页，2022年，8月28日X-rayCrystallographyBasicSteps分离表达纯化结晶目标选择数据收集结构解析结构修正功能研究第八页，共六十二页，2022年，8月28日PDB信息蛋白质和小分子的3D结构3W1M:克氏锥虫二氢乳清酸脱氢酶与5-溴乳清酸盐复合物的晶体结构第九页，共六十二页，2022年，8月28日PDB信息2023/2/710黄素单核苷酸甘油六氨合钴5-溴乳清酸盐第十页，共六十二页，2022年，8月28日PDB信息2023/2/711空间群晶胞参数第十一页，共六十二页，2022年，8月28日NMR核磁共振（Nuclear

Magnetic

Resonance）目前对核磁共振谱的研究主要集中在1H和13C两类原子核的图谱2023/2/712第十二页，共六十二页，2022年，8月28日NMR2023/2/713蛋白体视紫红质第十三页，共六十二页，2022年，8月28日蛋白质分子模拟HomologyModeling同源模建是一个根据模板蛋白将一级序列转成3D结构的技术总称；利用已知的蛋白质三级结构为参照，分析氨基酸序列相近的新蛋白的三级结构。比较权威的蛋白质同源模型构建的服务器是链接在ExPASy网站上的SwissModel考虑因素：蛋白同源性，波动性，关键位点差异2023/2/7生物信息学14第十四页，共六十二页，2022年，8月28日软件InsightIISybyl免费软件Modeller是最经典的同源模建软件，对学术用户免费：

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2023/2/715第十五页，共六十二页，2022年，8月28日2023/2/7生物技术制药——绪论16蛋白质分子设计蛋白质工程:运用蛋白质结构功能和分子遗传学知识,从改变或合成基因入手,定向地改造天然蛋白质或设计制造新的蛋白质蛋白质工程与基因工程的区别：基因工程是通过基因操作把外源基因转入适当的生物体内,并在其中进行表达,其产品还是该基因编码的天然蛋白质。蛋白质工程则更进一步根据分子设计的方案,通过对天然蛋白质的基因进行改造,来实现对其所编码蛋白质的改造,其产品经过改造的,具有了人类所需特点的蛋白质。第十六页，共六十二页，2022年，8月28日Drugdiscovery:SuccessfulprocessMorethan10yearsMorethan$300millionMorethan10000testedcompoundsForonedrug!蛋白质与药物设计I.ChooseadiseaseVI.MarketV.ClinicalTrialsIV.OptimizeleadIII.FindaleadcompoundII.Chooseadrugtarget第十七页，共六十二页，2022年，8月28日DiscoveringandDevelopingthe‘OneDrug’2023/2/7生物信息学18第十八页，共六十二页，2022年，8月28日Ligand-baseddrugdesign2D-QSAR(QuantitativeStructure-ActivityRelationships)HanschAnalysis2023/2/7生物信息学19log1/C=a(logP)2+blogP+cσ+dEs

+k第十九页，共六十二页，2022年，8月28日2023/2/720先导化合物的产生天然生物活性物质以生物化学或药理学为基础的先导物以药物的副作用为先导物以药物合成的中间体作为先导物用普筛的方法发现先导物第二十页，共六十二页，2022年，8月28日第二十一页，共六十二页，2022年，8月28日22CoMFAComparativeMolecularFieldAnalysisTheideaunderlyingaCoMFAisthatdifferencesinatargetpropertyareoftenrelatedtodifferencesintheshapesofthenon-covalentfieldssurroundingthetestedmolecules.Hypothesis:thetestedconformationistheconformationtobindwithreceptor.(low-energyconformation)第二十二页，共六十二页，2022年，8月28日232D→3D第二十三页，共六十二页，2022年，8月28日24ConformationSearchingConformationVariationEnergyStableConformation第二十四页，共六十二页，2022年，8月28日25superposition第二十五页，共六十二页，2022年，8月28日2023/2/726第二十六页，共六十二页，2022年，8月28日27BoxandGrid第二十七页，共六十二页，2022年，8月28日28第二十八页，共六十二页，2022年，8月28日29ProbeAtomorGroup

electronicatom,ionormoleculewithcertainvolume

H2OWater,theHydrophobicProbeH+ElectrostaticinteractionCH3StericinteractionC+sp3

Electrostatic&StericinteractionO::sp2carboxyoxygenatomN:=sp2NwithlonepairN3+sp3amineNH3cationO-sp2phenolateoxygen第二十九页，共六十二页，2022年，8月28日30BoxandGridpKi=B(D1)+C(D2)++...APLS:第三十页，共六十二页，2022年，8月28日31StericCoMFAContourMap第三十一页，共六十二页，2022年，8月28日32ElectrostaticCoMFAContourMap第三十二页，共六十二页，2022年，8月28日33Exp.Pred.第三十三页，共六十二页，2022年，8月28日Receptor-baseddrugdesign2023/2/7生物信息学34分子生物学和结构生物学的发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度；发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(MolecularDocking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。第三十四页，共六十二页，2022年，8月28日2023/2/7生物信息学35PDBstatistics第三十五页，共六十二页，2022年，8月28日2023/2/736AAAAAAAAAAAAAA第三十六页，共六十二页，2022年，8月28日FindaLeadCompoundNMRBindingSiteProtein第三十七页，共六十二页，2022年，8月28日ProteinNOOBSERVABLEBIOLOGICALEFFECT第三十八页，共六十二页，2022年，8月28日13CNMRCCCHCHCHCH2CH2CH3CH3第三十九页，共六十二页，2022年，8月28日CH2CH313CNMRCCCHCHCHCH2CH3第四十页，共六十二页，2022年，8月28日ProteinOptimizeepitope第四十一页，共六十二页，2022年，8月28日ProteinOptimizeepitopeOptimizeepitope第四十二页，共六十二页，2022年，8月28日LEADCOMPOUND第四十三页，共六十二页，2022年，8月28日MeEpitopeAEpitopeB第四十四页，共六十二页，2022年，8月28日Lead

compound第四十五页，共六十二页，2022年，8月28日b-Adrenoceptor第四十六页，共六十二页，2022年，8月28日b-AdrenoceptorADRENALINE第四十七页，共六十二页，2022年，8月28日SALBUTAMOLb-Adrenoceptor第四十八页，共六十二页，2022年，8月28日SALBUTAMOLa-Adrenoceptor第四十九页，共六十二页，2022年，8月28日软件举例:InsightIIInsightII三维图形环境软件包，在揭示蛋白质结构功能关系、生物分子结构模拟与动力学计算、基于靶点药物设计、抗体设计、酶工程、生物分子间的相互作用（包括蛋白质与蛋白质、蛋白质与肽、蛋白质与核酸、蛋白质与有机小分子）、生物分子NMR、功能基因组以及蛋白质组等方面有着广泛的应用。2023/2/7生物信息学50第五十页，共六十二页，2022年，8月28日软件举例:SybylStructural

Biology&

Bioinformatics：”SYBYL-X有着当今最先进、最现代的同源建模技术与工作流。用来解决诸如生物大分子建模以及生物信息学分析之类的结构生物学设计任务。同源蛋白识别、从序列预测结构与功能、配体结合位点分析以及3D建模技术等都包含在SYBYL-X软件包里面。”2023/2/7生物信息学51第五十一页，共六十二页，2022年，8月28日第五十二页，共六十二页，2022年，8月28日第五十三页，共六十二页，2022年，8月28日第五十四页，共六十二页，2022年，8月28日第五十五页，