制药工程空气阻断方案上课讲义

空气阻断的法规(fǎguī)背景、

常见缺陷及工程解决方案DH2012-03-12SYwuxidenghaigen@邓海根第一页，共45页。内容(nèiróng)空气阻断的背景及名词解释对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险设计/改造中所见的缺陷缺陷及原因风险分析对灭菌及交叉污染(wūrǎn)的影响工程解决方案按风险设置空气阻断的方式第二页，共45页。风险(fēngxiǎn)分类制药企业的风险大体上可分为二大类：法规的风险产品质量的风险，接着就是市场风险法规的条款综合考虑了厂房、设施、工艺，包括了产品风险基本的共性要求对法规条款首先是理解，特别是条款的技术内涵，才能(cáinéng)避免法规与产品质量的风险第三页，共45页。空气阻断(zǔduàn)条款背景-欧美药难欧美败血症病例的高发期出现在71-72年：71年3月第一周，美国7个州8个医院发生150起败血症病例。一周后，败血症病例激增(jīzēng)至350人。71年3月27日止，总数达到405个病例。经查污染菌为阴沟肠杆菌及欧文氏菌。72年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。第四页，共45页。空气阻断条款(tiáokuǎn)背景FDA成立了由检查员、微生物专家及工程师参加的特别工作组，对污染原因进行全面调查，得出结论：“生产过程(guòchéng)失控”，对策：制药行业需引入验证体系，强化管理—形成的文件是1976年6月1日“LVPGMP规范(草案)”在设备、设计/工程方面的问题灭菌设备温度分布不均匀；设备与排水管路直接相连…微生物及交叉污染的风险，需通过设计及验证解决…正式稿：人用药品及兽药厂上报灭菌(mièjūn)验证文件指南-94第五页，共45页。重力置换式灭菌(mièjūn)柜的风险70年代污染LVP药难的影响(yǐngxiǎng)因素：设计-工程-灭菌等灭菌(mièjūn)柜排水管直接与地漏相连接!热蒸汽在上冷空气在下蒸汽挤空气如果配液罐、洗瓶机、过滤器清洗池、洗胶塞机等被污染，带来什么风险？！冷空气温度压力第六页，共45页。欧盟无菌药品(yàopǐn)指南-200826.SinksanddrainsshouldbeprohibitedingradeA/Bareasusedforasepticmanufacture.Inotherareasairbreaksshouldbefittedbetweenthemachineorsinkandthedrains.Floordrainsinlowergradecleanroomsshouldbefittedwithtrapsorwatersealstopreventback-flow.26.无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，生产设备或水池与地漏不应直接相连。在洁净要求较低级别区，地面排水设施应设隔离装置或水封，防止(fángzhǐ)倒灌。第七页，共45页。WHO无菌药品(yàopǐn)-201011.6SinksanddrainsshouldbeavoidedwhereverpossibleandshouldbeexcludedfromgradeAandBareaswhereasepticoperationsarecarriedout.Whereinstalledtheyshouldbedesigned,locatedandmaintainedsoastominimizetherisksofmicrobialcontamination;theyshouldbefittedwitheffective,easilycleanabletrapsandwithairbreakstopreventbackflow.Anyfloorchannelsshouldbeopenandeasilycleanableandbeconnectedtodrainsoutsidetheareainamannerthatpreventstheingressofmicrobialcontaminants.第八页，共45页。WHO无菌药品(yàopǐn)-201011.6应尽可能避免设置水池和地漏，用于无菌制造的A/B级区内不应设置水池和地漏。排水管路或地漏应有适当的设计、布局和维护，以降低微生物污染，并装有易于清洁的水封，有空气阻断装置，可防止倒灌。任何地面引水道应是开放式的（明沟），便于清洁，其同外部排水系统的连接方式应能防止微生物侵入。注：从技术角度讲，洗手池不需要空气阻断，但应设置水封，防止污染气体从下水道进入(jìnrù)洁净区。现家庭装修中，也都有类似水封。第九页，共45页。对条款及名词(míngcí)的理解Drains=排水管路；地漏(dìlòu)Airbreak=空气阻断（设备、水池与排水管之间）；Floordrains=地面排水装置（不一定是明沟）；在A/B级以外的生产区，要设置水封；Trap或waterseals=可让水通过，又能防止下水道气体倒流的U形或S形隔臭管=水封。欧盟airbreak设在themachineorsink和thedrains之间。Machine=生产设备，如配液罐、灭菌柜、冻干机、过滤器清洗池、洗胶塞机等欧盟的Sink还可以是贮水罐、水池、水槽/水沟等。第十页，共45页。欧盟条款(tiáokuǎn)中的sink是什么？欧盟无菌药品50条，中国无菌药品附录(fùlù)29条左图属欧盟条款的sink，不是一般洗手池滤芯及工器具清洗池--滤芯直接接触药液，又难清洗，应特别考虑防污染的措施超声波清洗(qīngxǐ)池工器具清洗池第十一页，共45页。Floordrains=地面(dìmiàn)排水装置在洁净(jiéjìng)区通常不会设明沟，左图Floordrains是地面排水形式的一种药品生产有可能采用地面排水方式自98修订规范就有明确要求：地漏应有水封，将洁净(jiéjìng)区与外部隔离，但其形式可能不同水封排水管路第十二页，共45页。水池水池需要(xūyào)水封，隔离外部气体；不需要(xūyào)Airbreak什么是airbreak?有人译作空气破裂规范29条称空气阻断功能装置，意:不直接相连什么场合要用airbreak?生产设备(shèbèi)，不是洗手池如何理解空气阻断(zǔduàn)功能装置？√≠由风险分析得出结论接地漏这段积水长菌灭菌柜、配制罐等连接方式有人这样理解正确做法示意：中间即是airbreak不要因装置二字造成误解地漏正确做法示意：中间即是airbreak不要因”装置”二字造成误解不要在设备排水管加水封！

地漏

配制罐风险不同第十三页，共45页。风险的识别(shíbié)及评估不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间，或同一室内，安装高度可能不同。问：当T1已清洁待用时，底阀不关，T3大量的脏水可能经总管路进入(jìnrù)已清洁的贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！√Airbreak改造(gǎizào)可采用快接口污水管路注意：设备经清洗后，通常都要求打开底阀，排尽积水，防止长菌，设备与地漏相接，导致交叉污染及微生物污染的风险加大！300L配液500L配液T1T2500L配液T3低下设水封第十四页，共45页。缺陷所见(suǒjiàn)-管路连接方式Machine=贮罐、灭菌(mièjūn)柜，冻干机等Sink，前面已有示意图疏水器排水管路密封(mìfēng)地漏原因：担心蒸汽影响环境将蒸汽管路与排水管分开Airbreak在哪？法规的风险！！CIP-SIP不一定用同一管路；应考虑灭活和综合利用！第十五页，共45页。缺陷所见(suǒjiàn)-贮罐管路连接方式管积水(jīshuǐ)接地(jiēdì)漏药液贮罐理念的缺失？洁净区的水封直接与地漏相接，如何符合新版29条的要求?贮罐、胶塞洗灭菌机、冻干机、脉动真空灭菌柜等存在类似问题避免重蹈覆辙--70年代欧美LVP败血症的教训？？第十六页，共45页。缺陷简化及建议的安装(ānzhuāng)方式功能说明药液清洗-CIP灭菌-SIP止回阀/主观上想防止倒灌风险点平时管路(ɡuǎnlù)积水有倒灌的风险地漏/水封对灭菌影响正确做法：空气阻断贮液罐产品排水SIP止回阀积水

地漏Airbreak第十七页，共45页。Air/N2PP2SteamT2T1SafetyvalveP1贮罐SIP-在线灭菌示例(shìlì)讨论无菌生产才需要呼吸(hūxī)过滤器的在线灭菌贮罐系统(xìtǒng)SIPGMP要求设：Air-break=不直接相联空气阻断装置防止倒吸！！疏水器不应再加止回阀药液疏水器不应再加止回阀原因？有碍灭菌！！

此位置设疏水器+止回阀方式不可取接地漏第十八页，共45页。单向阀+地漏(dìlòu)对灭菌影响分析采用风险管理的方式从理解原理(yuánlǐ)→鉴别/寻找关键风险点第十九页，共45页。找出所有失败模式鉴别失败模式所有影响确定影响级别(1至-10)确定失败模式的根源确定发生概率(1至-10)确定现行控制/试验/方法确定检出限度(1至10)计算风险顺序数(RPN)采取措施降低风险鉴别功能FMEA方法(fāngfǎ)可能(kěnéng)出的问题？有什么样的后果(hòuguǒ)？后果严重程度？导致失败的原因是什么？失败的概率如何？目前如何能发现问题？发现问题方法的有效性如何？FailureModes&EffectsAnalysis故障模式及效果分析第二十页，共45页。质量风险管理的基本(jīběn)程序有明确的规章来判断风险吗？如：法规应对风险进行评估？有明确规定的“不作风险管理”不需要风险评估(按规定办，无灵活性)按规程办(如：标准操作规程)记录结果、决定和措施BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.可能会出现什么样的问题?2.其概率/可能性有多大？3.有什么后果（严重性）？无规定或需要说明理由你能回答风险评估的问题吗？能够“非正式的风险管理”开始风险评估（风险识别、分析、评价）开始风险控制（选择适当的措施、方法）小组达成一致（搞小项目)选择一种风险管理的工具(如适当，可选e.g.ICHQ9附件1)不能“正式的风险管理”实施质量风险管理过程做好各步骤的记录第二十一页，共45页。空气阻断涉及(shèjí)的三个问题1.有哪些影响质量(zhìliàng)的风险?2.出现风险(fēngxiǎn)概率有多大？3.造成什么后果？不良设计导致>70%的缺陷有偏差时，应当去查：原理、技术原因……要搞清法规的初衷，确保达标，避开法规的风险……影响SIP效果…取决于设备及管路…污染及交叉污…第二十二页，共45页。冷凝水和不可冷凝气体(qìtǐ)的影响冷凝水与蒸汽有相同的温度，在灭菌过程(guòchéng)中温度可能下降，它们会：阻碍热传导润湿/阻塞过滤器灭菌过程(guòchéng)中的不凝性气体、冷凝水混合物会：阻碍热传导蒸汽薄层空气冷凝水不锈钢表面热传导第二十三页，共45页。水和空气(kōngqì)对灭菌的影响-1空气-冷凝水对灭菌效果的影响(yǐngxiǎng)，凭数据说话：以铜作为基准=1，空气的阻热性能约是铜的2万倍；水是铜480倍，它们会导致差的灭菌条件，必须在设计及安装中加以考虑，这叫QbD。材料导热系数导热效果比较绝热性比较铜0.96500mm~2m铁0.20104mm~41cm水0.0021mm~4mm空气0.0000490.0254mm0.1mm第二十四页，共45页。水和空气(kōngqì)对灭菌的影响-2阶段灭菌过程描述占总能量的%蒸汽相变121℃的蒸汽全部变成冷凝水，放出热量为：2199÷4.1868=525（卡）525÷546=96%冷凝水降温从121℃下降到100℃=21卡100℃以下因灭菌率L太低，不予考虑21÷546≈3.8%全过程能量525卡+21卡=546卡（1克）结论注：121℃蒸汽，压力为2大气压蒸汽灭菌(mièjūn)，近96%能量来自蒸汽潜热切不可忽视蒸汽相变的巨大作用灭菌过程的能量(néngliàng)转换，凭数据说话：当冷凝水和空气不能及时从系统排出时，蒸汽难以杀灭设备表面的微生物，即灭菌不完全！第二十五页，共45页。分析(fēnxī)风险的关键点如何从技术上去理解法规的要求？疏水器止回阀（也有直接接在疏水器后的形式）地漏/水封，以及(yǐjí)交叉污染。第二十六页，共45页。冷凝水的管理(guǎnlǐ)管路倾斜，让空气、冷凝水尽快(jǐnkuài)排出系统空气比蒸汽轻，也需从下部(xiàbù)排放蒸汽空气及冷凝水对影响灭菌因素的讨论-原理蒸汽冷凝水通过疏水器排放蒸汽含3.5%不凝性气体疏水器第二十七页，共45页。ThermostaticSteamTrap-恒温(héngwēn)疏水器/阀冷凝水+气体(qìtǐ)热胀冷缩缝隙(fèngxì)温度高：SIP-灭菌温度低：排冷凝水及不凝性气体Steamtrap=疏水器恒温疏水器的风险及措施阀芯风险：疏水器失灵措施：定期检修注意设备易检修的特点第二十八页，共45页。分析(fēnxī)风险的关键点如何从技术上去理解法规的要求(yāoqiú)？疏水器止回阀（也有直接接在疏水器后的形式）地漏/水封，以及交叉污染。第二十九页，共45页。止回阀所致(suǒzhì)的风险旋启式止回阀升降式止回阀影响(yǐngxiǎng)SIP的重要因素：不应安装！！第三十页，共45页。地漏(dìlòu)/水封所致的风险如何从技术上去理解法规的要求？疏水器止回阀地漏/水封：对灭菌影响接疏水器后，在SIP时，冷凝水和空气受到~2000帕+止回阀背压，后果？交叉污染(wūrǎn)的风险（已讨论）。灭菌(mièjūn)不完全第三十一页，共45页。工程(gōngchéng)解决方案方案(fāngàn)示例第三十二页，共45页。ASMEBPE要求(yāoqiú)ASMEAmericanSocietyofMechanicalEngineers美国机械工程师协会BPEBioprocessingEquipment生物工艺设备的涵意通俗说来，即是卫生工艺设备：从技术上考虑防止微生物、交叉污染(wūrǎn)的要求BioprocessingEquipmentASMEBPE-2009(RevisionofASMEBPE-2007)ANINTERNATIONALSTANDARD第三十三页，共45页。排水管路应有(yīnɡyǒu)空气隔断ASMEBPE（07）Fig.SD-23-1PhysicalBreakinPoint-of-usepipingGeneralNote:H=2×dorH=1in.(25mm)ifd<1/2in.(13mm)HdBPE=Biologicalprocessequipment生物(shēngwù)工艺设备管路使用(shǐyòng)点的物理阻断说明：通常H=2d；如d<13mm时，H取25mm第三十四页，共45页。空气(kōngqì)阻断安装形式-AB:凝结水温度高时，用换热器，冷却(lěngquè)至45℃后再排放入下水系统PS冷凝水冷却(lěngquè)水进冷却水回TA:凝结水低于45℃时直排PS冷凝水T水封水封空气阻断空气阻断蒸汽变成水时，体积缩小1700倍用量大时，冷却水及冷凝水均可综合利用用量小时一般直排第三十五页，共45页。空气(kōngqì)阻断安装形式-B凝结水低于45℃时排放(páifànɡ)温度(wēndù)高时，以自来水冷却，溢流方案C示意（非综合利用）喷淋可使蒸汽体积缩小1700倍!PS冷凝水T放空自来水水封空气阻断第三十六页，共45页。工程方案(fāngàn)示意-关键设备-1生产设备可在二楼或底楼，集水设施要考虑(kǎolǜ)风险。采用开放式冷凝水箱/罐，需要保温。有空气阻断，清净区能保持正压。锅炉的进水温度一般要求105℃以上此高温冷凝水/凝结水箱中水温度可超过90℃，节水、节能。套管锅炉房高温冷凝水罐通大气大型用汽设备A溢流管大型用汽设备疏水器泵保温层BSIP、灭菌柜….空气阻断第三十七页，共45页。工程方案(fāngàn)示意-综合利用-2凝结水高温(gāowēn)排放方案(fāngàn)2示意水封用汽设备T蒸汽通锅炉房废水进水点空气阻断空气阻断生产-回收设备处同一层特别注意：用汽设备的类型！第三十八页，共45页。过热水喷淋式灭菌(mièjūn)柜示意循环泵冷却水工业蒸汽灭菌柜腔室水压缩空气(yāsuōkōngqì)没标出Water