临床研究中的偏倚及控制讲解讲课稿

临床研究中的偏倚(piānyǐ)及控制中山大学(zhōnɡshāndàxué)肿瘤医院临床试验研究中心第一页，共57页。第一部分流行病学(liúxínɡbìnɡxué)研究中的误差误差(error)：实际观察值与客观真实值之差分类(fēnlèi)：随机误差（randomerror）:随机测量误差和随机抽样误差系统误差/偏倚（systematicerror/bias）临床科研中的各种系统误差被称为(chēnɡwéi)偏倚(bias)第二页，共57页。举例：用动脉血压计测量某人(mǒurén)血压（实际值为80mmHg），各次读数的均值为100mmHg80100舒张压（mmHg）系统误差测量(cèliáng)频次系统误差与随机误差间的关系(guānxì)随机误差第三页，共57页。一两类误差(wùchā)特点随机误差特点：没有固定方向和固定大小，一般呈正态分布难以避免可以(kěyǐ)用统计学方法控制、分析、估计系统误差特点：有方向性可消除第四页，共57页。二、随机误差和系统误差的区别(qūbié)随机误差系统误差/偏倚来源随机测量、抽样众多方向无固定方向有固定方向大小不固定固定控制方法增加样本量针对性采取相应措施第五页，共57页。临床科学研究中的误差与样本(yàngběn)的关系误差(wùchā)研究(yánjiū)样本（来源:Rothman,2002）系统误差(偏倚)随机误差(机遇)第六页，共57页。偏倚产生(chǎnshēng)的原因设计不合理实施不严格资料分析(fēnxī)不正确第七页，共57页。总体规定(guīdìng)纳入标准和排出标准确定适宜(shìyí)纳入试验的对象防止选择性偏倚(piānyǐ)的措施确定样本含量按照随机化原则分配试验对象得出试验结果选择统计分析方法进行统计分析统计和专业结论试验组对照组估计并分析混杂因素防止测量性偏倚，避免干扰、沾染、采用盲法增加依从性第八页，共57页。第二部分(bùfen)偏倚可以发生在设计、实施、分析和推论的各个阶段，种类很多，一般分为：三大类选择(xuǎnzé)偏倚（selectionbias）信息偏倚(informationbias)混杂偏倚(confoundingbias)第九页，共57页。一、选择(xuǎnzé)偏倚选择偏倚(piānyǐ)(selectionbias)：由被选入的研究对象与未被选入者特征上的差异所造成的系统误差。主要产生于研究的设计阶段多见于病例对照研究和现况研究资料收集过程中的失访、无应答第十页，共57页。一、选择(xuǎnzé)偏倚常发生(fāshēng)在研究的设计阶段第十一页，共57页。选择(xuǎnzé)偏倚的常见种类入院率偏倚(admissionratebias)现患病例-新病例偏倚(prevalence-incidencebias)无应答偏倚(non-respondentbias)志愿者偏倚(volunteerbias)检出征候偏倚(detectionsignalbias)时间(shíjiān)效应偏倚排除偏倚(exclusivebias)易感性偏倚(susceptibilitybias)第十二页，共57页。入院(rùyuàn)率偏倚（admissionratebias）又称伯克森偏倚(Berkson’sbias)，利用(lìyòng)医院就诊或住院病人作为研究对象时，由于入院率或就诊机会不同而导致的偏倚医院对患者的选择患者对医院的选择第十三页，共57页。入院(rùyuàn)率偏倚(Berkson’sbias)呼吸道疾病与骨关节疾病关系研究(yánjiū)骨关节疾病一般人群住院病人casecontrolcasecontrol＋17207515_184237618219OR=1.06OR=4.06呼吸道疾病(jíbìng)第十四页，共57页。因不同(bùtónɡ)住院率而住院的A、B病患者及其与因素X的关系皮肤癌外伤合计ORP实际人群有高血压757515011无高血压425425850合计5005001000住院率（皮肤癌=60%；外伤=25%；高血压＝40％）有高血压5741980.578<0.001无高血压255106361合计312147459(500-75)*60%75*60％+[(75-75*60%)*40%]75*25%+(75-75*25%)*40%(500-75)*25%第十五页，共57页。入院率偏倚(piānyǐ)的控制尽量从一般人群中获取(huòqǔ)样本多个医院解决办法：1.选取社区病人，或选择两个或两个以上的对照组，一个来自于社区，一个对照组来自于医院不同科室的病人，对不同对照组的结果进行比较来判断是否存在选择偏倚。2.病例的选择尽量不要在同一所医院，尽量在不同等级的医院中随机抽样，样本的代表性好些。第十六页，共57页。现患病(huànbìnɡ)例-新病例偏倚(prevalence-incidencebias)又称奈曼偏倚（Neymanbias）：研究中选择现患病例为研究对象时，由于他们与新病例在某些特征或行为上的差异，而造成研究结果的偏倚。病例对照或现况研究中的病例为现患典型病例，不包括死亡、病程短、轻型或不典型病例，致使调查结果出现的系统误差。现患病例与新病例的暴露状况、病情、病型、病程和预后等都不尽相同现患病例可能是“生物学上的强者”患病例往往(wǎngwǎng)对自身所患疾病有所了解，有时会主动更改其对危险因素的暴露，导致了对危险因素与疾病关系的低估第十七页，共57页。患病率或发病率偏倚(piānyǐ)

轻症病例一般病例重症病例死亡病例第十八页，共57页。例：Framingham心血管疾病研究队列研究：高胆固醇者患冠心病OR值=2.4(有统计学意义)病例对照研究：高胆固醇者患冠心病OR值=1.16(无统计学意义)原因:冠心病存活者改变生活习惯（戒烟、体育锻炼、注意饮食）冠心病存活者本身(běnshēn)的胆固醇水平就低于死亡者控制：在病例对照研究和现况研究的病例选择时，尽量选择新发病例第十九页，共57页。无应答偏倚(piānyǐ)（non-respondentbias）无应答者：调查研究中那些因各种原因不回答或不能回答所提出问题的人、不依研究设计接受治疗者。当无应答者和应答者在某些特征上不同，当一项调查中无应答者占一定比例时，就可以使研究的结果产生偏倚。主要发生于现况调查当无应答率较高时，如大于15%，从应答人群中得出的有关研究因素与疾病(jíbìng)的联系不能反映两者间的真实联系第二十页，共57页。志愿者偏倚(piānyǐ)(volunteerbias)主动加入研究(yánjiū)的志愿者同非志愿者在关心健康、注意饮食卫生及营养食疗、禁烟禁酒、坚持锻炼等方面有差异，当研究(yánjiū)的暴露组或治疗组对象为志愿者时，在暴露的志愿者和非暴露的对照（主要为非志愿者）间的比较可能产生偏倚暴露状态不同在与疾病发生相关的其他很多方面也可能不同，如志愿者具有更强的自我保健意识志愿者由于对疾病及其危险因素的了解较多，在回忆暴露情况时可能会过分强调其暴露程度；或因未患所研究(yánjiū)疾病而对回忆暴露史不感兴趣第二十一页，共57页。检出征候(zhēnghòu)偏倚征候(zhēnghòu)指在疾病和暴露因素之外存在着一个因素，即一种临床症状或体征。该症候不是疾病的危险因素，但人们却因具有这种征候(zhēnghòu)而去就诊，从而提高某病的早期病例的检出率，从而过高的估计了暴露程度，形成某征候(zhēnghòu)与某疾病的虚假联系，称为检出症候偏倚。例：口服雌激素和子宫内膜癌的关系。

第二十二页，共57页。例：病例对照研究发现：服用雌激素与子宫内膜癌发病有正关联。原因：雌激素促进子宫内膜生长，导致出血(chūxiě)，频繁接受检查，促使早期发现子宫内膜癌患者。控制方法：对观察对象进入研究的条件加以限制，使得病例组和对照组间主要的非研究因素特征保持一致。（都是晚期病例，年龄等因素齐同）第二十三页，共57页。排除(páichú)偏倚定义：在进行研究对象的选择时，按照研究设计要求，那些对研究因素（干预措施）禁忌者、无法跟踪调查者、拒绝参加者、等不符合(fúhé)研究标准的研究对象不能纳入研究计划。如果研究者没有按照对等的原则或标准从实验组和对照组中排除某些研究对象，导致研究因素与研究疾病之间的联系被错误估计称为排除偏倚。第二十四页，共57页。时间效应(xiàoyìng)偏倚定义：许多疾病尤其是一些慢性病从接触(jiēchù)暴露因素到发病需要很长时间，在这段时间内实际上这些人是有暴露史的，但是没有出现临床症状、体征或者未能应用现有的技术检测出来，而被错误的划入健康组或对照组，由此而产生的系统误差称为时间效应偏倚。（常导致研究结果被低估）控制：尽量选用最敏感、先进的检测技术或开展队列研究。第二十五页，共57页。选择(xuǎnzé)偏倚的控制研究设计阶段建立和利用健康监测系统信息，尽可能使用发病率资料采用严格科学的研究设计明确对象纳入标准、统一疾病诊断和监测程序2.资料收集阶段加强随访、提高(tígāo)应答率在资料收集阶段尽可能多地收集有关暴露史的各种信息确保疾病的诊断不是依据暴露史而得出3.数据分析阶段：多因素分析：如COX回归分析第二十六页，共57页。二、信息(xìnxī)偏倚信息偏倚(piānyǐ)(informationbias)：又称观察偏倚(piānyǐ)(observationalbias)指在研究的实施阶段判断研究对象的暴露或疾病状况时发生的的系统误差。可发生于各种类型的流行病学研究可来自研究对象、研究者本身、用于测量的仪器、设备和方法第二十七页，共57页。信息偏倚常见(chánɡjiàn)种类回忆偏倚报告(bàogào)偏倚测量偏倚调查者偏倚错分偏倚第二十八页，共57页。回忆(huíyì)偏倚（recallbias）定义：由于研究对象不能准确、完整地回忆以往(yǐwǎng)发生的事情和经历时所产生的系统误差。事件或因素频率低，被遗忘事件久远对调查事件的关心程度和回忆的认真程度例：孕妇接受X线照射：医院记录与回忆符合率73%流产史：前10年发生的，完整回忆率为82%；20年以前则为73%第二十九页，共57页。高估“a”，或低估“b”过高估计药物与新生儿畸形(jīxíng)的联系强度母亲怀孕时服药(fúyào)与新生儿畸形的关系第三十页，共57页。报告(bàogào)偏倚定义：研究对象有意夸大或缩小某些信息所导致的偏倚，称报告偏倚。常见于敏感问题的调查。如性乱史、中小学生吸烟及早恋史等，被调查者可能(kěnéng)会隐瞒实情。但当调查职业病对健康的危害或环境污染时，被调查者可能(kěnéng)会夸大某些信息。控制方法：采用敏感问题随机应答技术；或者间隔一段时间重复调查。

第三十一页，共57页。测量(cèliáng)偏倚定义：由于研究中所用的仪器(yíqì)、设备、试剂、方法和检验条件的不标准、不统一；或者研究指标设计不合理、记录不完整等原因造成的研究结果偏离真实值的现象称为测量偏倚。控制方法：1.试验试剂或检测手段在研究过程中保持不变。2.培训调查员，统一调查口径；第三十二页，共57页。错分偏倚(piānyǐ)定义：在暴露测量或疾病的判断测量中由于(yóuyú)测量标准或诊断标准不统一，使得暴露或疾病状态的判断出现了不同程度的错分，从而导致的偏倚称为错分偏倚。第三十三页，共57页。差异错分：暴露或疾病的错误分类同研究分组有关，各比较组间存在(cúnzài)差异；造成高估或低估效应值。无差异错分：暴露或疾病的错误分类同研究分组无关，各比较组间不存在(cúnzài)差异；在多数情况下模糊了研究组的差异。第三十四页，共57页。第三十五页，共57页。信息偏倚(piānyǐ)的控制明确细致的资料收集方法和严格的质量控制盲法的应用提高调查技巧尽量采用客观指标诊断、测量方法要统一研究中应用的仪器、设备、试剂等应事先确定并在研究开始以后保持不变正确整理和分析(fēnxī)：资料校正第三十六页，共57页。三、混杂(hùnzá)偏倚混杂偏倚/混杂(confounding)：在研究(yánjiū)某因素与某疾病关联时，由于某个既与疾病有联系，又与所研究(yánjiū)的因素有联系的外来因素的影响，掩盖或扩大了所研究(yánjiū)的因素与疾病的联系强度，从而使两者之间的真正联系被错误的估计。混杂因素(confounder)：引起混杂偏倚的外来因素（extraneousfactor）称为混杂因素。第三十七页，共57页。混杂(hùnzá)因素的3个基本特征混杂因素必须与所研究疾病的发生有关，是该疾病的独立危险因素之一混杂因素必须与所研究因素有关，且在比较(bǐjiào)的人群组中分布不均混杂因素必须不是研究因素与疾病病因链上的中间环节或中间步骤第三十八页，共57页。食管癌饮

酒吸

烟双箭头线表示一般相关(xiāngguān)；单箭头线表示有因果联系。第三十九页，共57页。中年人少量饮酒(yǐnjiǔ)与心肌梗塞危险性

少量饮酒不饮酒心肌梗塞发病（例）140100随访人年（人年）30,00030,000发病率（1/千）4.673.33

RR=1.40

第四十页，共57页。不同性别中年人少量(shǎoliàng)饮酒与心肌梗塞危险性

男性

女性少量饮酒不饮酒

少量饮酒不饮酒心肌梗塞发病（例）12060

2040随访人年（人年）20,00010,000

10,00020,000发病率（1/千）6.006.00

2.002.00RR=1.0

RR=1.0第四十一页，共57页。第四十二页，共57页。混杂偏倚的判断(pànduàn)和测量设含有某可疑(kěyí)混杂因素f时，研究因素与疾病的效应估计值为cRR或cOR，称为粗RR或粗OR。按照该可疑(kěyí)混杂因素调整后的效应估计值，即排除掉该因素的可能混杂作用后的效应估计值，为aRR(f)或aOR(f)，称为调整RR或调整OR。（可用分层分析方法计算）当cRR=aRR(f)，或，cOR=aOR(f)时，则f无混杂作用当cRR≠aRR(f)，或，cOR≠aOR(f)时，且分层后有f层和无f层的分层RRi或ORi相同，则f有混杂作用第四十三页，共57页。混杂(hùnzá)偏倚的判断（1）正混杂偏倚：表示混杂因子夸大了暴露因素与疾病(jíbìng)的关联。（2）负混杂偏倚：低估了暴露因素与疾病(jíbìng)的关联程度。混杂偏倚及其方向与程度可以下式测量:第四十四页，共57页。

若值=0，为无混杂(hùnzá)。值≠0时，若为正值，为正混杂(hùnzá)；若为负值,为负混杂(hùnzá)。值的大小为混杂(hùnzá)的程度第四十五页，共57页。例：一个吸烟、饮酒(yǐnjiǔ)与肺癌的关系的病例对照研究：吸烟与肺癌的关系吸烟 病例 对照 合计有 24 16 40无6 54 60合计3070100饮酒(yǐnjiǔ)与肺癌的关系饮酒(yǐnjiǔ) 病例对照 合计有 203050 无10 4050合计3070100

第四十六页，共57页。（1）不考虑(kǎolǜ)因素间的混杂作用，按单因素分析法分别分析吸烟、饮酒与肺癌的关系。吸烟：结果可见：吸烟与肺癌有关，吸烟的人群患肺癌的危险度为不吸烟人群的13.5倍。饮酒：结果可见：经单因素分析，饮酒与肺癌有关，即饮酒的人群患肺癌的危险度为不饮酒人群的2.67倍第四十七页，共57页。（2）考虑因素间的混杂作用，分析饮酒时将吸烟分为抽烟与不抽烟两层作分析；而分析吸烟时将饮酒分为饮酒与不饮酒两层作分析，其结果如下：饮酒与肺癌的关系（分层分析）肺癌 吸烟＋ 吸烟－ 饮酒＋ 饮酒－ 饮酒＋ 饮酒－病例18(a1) 6(b1) 2(a2) 4(b2) 对照12(c1) 4(d1) 18(c2) 36(d2) OR=1 OR=1 从分层分析的结果可见：无论吸烟人群(rénqún)还是不吸烟人群(rénqún)中,饮酒与肺癌均无关系。第四十八页，共57页。吸烟与肺癌的关系（分层分析）肺癌 饮酒(yǐnjiǔ)＋ 饮酒(yǐnjiǔ)－ 吸烟＋ 吸烟－ 吸烟＋ 吸烟－病例18(a1) 2(b1) 6(a2) 4(b