复合制剂新进展

复合制剂新进展2抗青光眼药物发展史Diamox 1954Pilocarpine 1959Timolol 1978Betoptic/Betagan1985Iopidine 1993BetopticS 1994TimololXE1995Trusopt 1996Xalatan 1996Azopt/Alphagan1998Cosopt 1999Travatan/Lumigan2000Xalacom2001DutravGanfort……,……3

（1）缩瞳剂～2%的Pilocarpine眼液和眼膏

（2）β－肾上腺能受体阻滞剂：

0.5%Timolol、0.5%Betagan、

0.25%Betopic、1～2%Mikelan

（3）肾上腺能受体激动剂：

1%左旋肾上腺素，0.1%Propine

（4）a2－肾上腺素能受体激动剂(0.2%Aphagan,Allergan)

目前临床使用的抗青光眼药物4（5）局部碳酸酐酶抑剂∶

2%Trusopt,1%Azopt（6）前列腺素衍生物∶

0.005%Xalatan，0.03%Lumigan，

0.0015%/0.004%Travatan,Rescular（7）复合制剂∶

Xalacom,

目前临床使用的抗青光眼药物5青光眼药物治疗方案如果单一用药，不能达到目标眼压，就需要滴眼液联合用药联合用药的基本准则不使用两种同一类作用机制的药当一线药物作用消失，先更换药物比增加药物更好如果一种联合用药方案效果不满意，更换成另一种联合用药方案联合用药的目的是达到目标眼压，避免过度用药如果药物治疗不能达到目标眼压，及时激光及手术

6药物治疗方案

只须选用一种药物,可选择:β-受体拮抗剂（噻吗心安）前列腺素衍生物无法耐受β-受体拮抗剂可选择

1.前列腺素类药物

2.局部CAI/Alpha受体激动剂已使用β-受体拮抗剂更换用药可选择

1.前列腺素类药物

2.局部CAI/Alpha受体激动剂7青光眼联合用药重要性青光眼患者的眼压常需联合用药才能控制单一用药往往不足以达到安全眼压因未知患病，多数青光眼患者就诊时已为中晚期青光眼是一类以杯盘改变和视野缺损为特征的视神经病变一项社区青光眼筛查研究(N=6886，北京)结果显示：约60%(87/146)的患者不知道自己患有青光眼大多数患者诊断为青光眼时已经为中晚期李建军,徐亮等.北京市社区青光眼筛查模式初步研究.眼科,2009;18(1):24-28CIGTS：>75%的患者在治疗2年后都需要2种或更多的药物才能达到个性化的目标眼压Lichteretal.Ophthalmology.2001单药经常不足以控制眼压眼压即使升高1mmHg，也会带来显著的视野进展风险因素风险比(95%CI)p每年更高的基线年龄1.04(1.01–1.07)0.006女性1.94(1.09–3.46)0.02抗心磷脂抗体异常基线3.86(1.60–9.31)0.003高眼内压，mmHg1.19(1.05–1.36)0.008

加拿大青光眼研究提出的青光眼进展的4个主要因素Chauhanetal.ArchOphthalmol2008;126:1030–6.11青光眼的联合药物治疗

前列腺素相关药物（适利达，速为坦，卢美根）

碳酸酐酶抑制剂（添素得，派立明）

拟胆碱能作用（毛果芸香碱）α肾上腺素受体激动剂（阿法根）

β肾上腺素受体阻滞剂（美开朗，噻吗心安，贝他根，贝特舒）作用机制互补的药物联合是更佳选择不同作用机制的药物联合，累加降眼压作用增加房水流出前列腺素F2α衍生物胆碱能受体激动剂减少房水生成α2-肾上腺素受体激动剂β-肾上腺素受体阻滞剂碳酸酐酶抑制剂13青光眼联合用药传统：非固定配方(UnfixedCombinationformulation)2种或2种以上滴眼剂分别使用新趋势：固定配方(FixedCombinationformulation)把2种或2种以上的药物放在一个滴眼瓶里,即复合制剂14非固定配方联合用药存在问题患者需频繁点眼洗出效应（washouteffect）防腐剂对眼表产生不可逆性损害影响正常工作生活患者依从性和用药的可持续性差易出现眼压失控导致视功能损害眼药水的大部分都通过泪道排出每滴眼药水体积30–50μL

结膜囊容积大概7μL每眨眼1下就有大约2μL药水从泪囊消除7μL30–50μL洗出效应洗出效应的影响ChraiSSetal.JPharmSci.1974;63(3):333-338第一药效的流失(%)眼部短时间内多次虽然可增加角膜前药物的浓度，但同时也增加了药物的流失，可能增加全身不良反应的风险。研究显示，眼睛局部多次给药时，为了减少药物的流失，每次给药需间隔5分钟以上。眼科制剂中常用的防腐剂防腐剂毒性结果:医源性角膜疾病药物的毒性反应是剂量依赖型的：长期使用会导致眼表疾病的发生毒性作用因防腐剂类型、浓度和使用的剂量频度不同而各异EuropeanGlaucomaSociety.TerminologyandGuidelinesforGlaucoma,3ndedn,2008p144依从性：依照医嘱用药(正确的剂量、时间、疗程)持续性：坚持使用同一处方的药物(在一段时间内重复购买处方)EGS指南中定义的依从性和持续性20EGS指出：用药依从性/持续性决定治疗效果青光眼是一种慢性、进展性疾病，因此患者的合作是治疗成功的关键不依从可能在青光眼进展致盲过程中扮演重要角色。选择治疗方式时必须考虑其持续性和依从性问题。EuropeanGlaucomaSociety.TerminologyandGuidelinesforGlaucoma,3ndedn,2008p144依从性(%)每日滴眼次数GreenRN.ClinTher.1984;6:592-599滴眼次数将影响依从性一项对患者依从性的调查显示，每天给药一次或2次的患者具有良好的依从性，分别为73%和70%，当随着给药次数的增加，患者依从像逐渐下降，当给药次数增至每天4次时，患者用药依从性仅为42%。22中国城市(京沪)青光眼患者用药依从性调查

——孙兴怀教授用药数量完全遵医嘱未完全遵医嘱总计依从性1种50217170.4%2种56328863.6%3种21133461.8%3种以上36933.3%总计1307220264.4%1种依从性70.4%2种依从性63.6%3种依从性61.8%3种以上依从性33.3%

随着用药数量的增加，患者的依从性下降23固定配方复合制剂的发展

——青光眼药物治疗新趋势传统的固定配方复合制剂：毛果芸香碱+肾上腺素类E-Pilo最早的复合制剂(1970s)β受体阻滞剂+拟胆碱药物复方噻吗洛尔（国产）：噻吗洛尔+硝酸毛果芸香碱Fotil（弗迪）：噻吗洛尔+盐酸毛果芸香碱Normoglaucon（喏高康）：

美替洛尔+毛果芸香碱24新型的固定配方复合制剂β受体阻滞剂+前列腺素衍生物Xalacom（适利加）：拉坦前列素+噻吗洛尔Ganfort：比马前列素+噻吗洛尔Duotrav：曲伏前列素+噻吗洛尔25β受体阻滞剂+CAICosopt（康舒目）：杜噻酰胺+噻吗洛尔Azarga：布林佐胺+噻吗洛尔β受体阻滞剂+α肾上腺素受体激动剂Combigan：噻吗洛尔+溴莫尼定新型的固定配方复合制剂26新型固定配方复合制剂临床降低眼压疗效评价？药物不良反应？药物依从性？与相同单药联合治疗比较：27一.临床疗效评价

1.适利加（Xalacom，0.5%噻吗洛尔

+0.005%拉坦前列腺素）降眼压作用与两种单药对比2820Treatmenttime(wk)*LTFC(n=140)Timolol(n=149)Latanoprost(n=147)LTFC(n=138)Timolol(n=140)Latanoprost(n=140)132260Time(wk)DiurnalIOP(mmHg)***19202122232425260*P<0.001fortimololvsLTFC**P=0.005

latanoprostvsLTFCDiurnalIOP(mmHg)182224260Pre-study-4021326*P<0.001fortimololvsLTFCand

latanoprostvsLTFC28适利加(拉坦噻吗滴眼液）

显示更好的降眼压效果适利加与拉坦前列素24小时IOP比较1

一项为期22周随机、交叉、观察者盲、前瞻性的比较适利加(每晚一次)和拉坦前列素(每晚一次)对于开角型青光眼患者的疗效和安全性的研究。KonstasAGPetal.ArchOphthalmol2005;123:898-902.适利加TM降眼压作用比其他治疗方案更强拉坦前列素+噻吗洛尔组P=0.070,曲伏前列素+噻吗洛尔组P=0.002,其它各组P<0.001Dunkeretal.AdvancesinTherapy2007;24(2):376-386基线和转换为适利加TM后的眼内压变化(月)5年平均眼压控制平稳，且超过一半的患者坚持治疗.AlbertAetal.JournalofGlaucoma.2010;epub基线n=9746个月n=954其它时间点n=955与基线相比，均为一项为期5年的拉坦前列素/噻吗洛尔固定联合制剂(适利加TM)的安全性研究显示，适利加TM具有良好的长期疗效和安全性。*基线为经β受体阻滞剂治疗疗效不充分且未经PG类药物治疗过的患者的眼压

53.9%(525/974)的患者坚持治疗长达5年31受检者的选择受检对象：POAG或OH患者，他们的眼压不能以单用拮抗剂治疗或以拮抗剂为基础的两种药物治疗来满意地控制眼压计划入选250名受试者，随机分配到研究组（FC组）或对照组（uFC组）每组各为125例适利加——中国III期临床试验32入选标准中国的男性或女性POAG或OH患者年龄≥18岁在筛选前4周内，必须正在接受拮抗剂单药治疗，或者正在接受二种降眼压药物治疗（其中有一种为拮抗剂，包括固定的复方制剂）筛选时至少有一只患眼在8AM和10AM的眼压为≥17mmHg和≤35mmHg(同一只患眼同一时间点)33入选标准4周洗脱期后进行基线检查/随机分组时，受试者8AM和10AM时的眼压必须为： ≥21和≤35mmHg，且对于单用拮抗剂治疗者，至少有一只患眼眼压比入选时升高25％或以上≥21和≤35mmHg，且对于滴用两种药物治疗的受试者（其中一种为拮抗剂），至少有一只患眼眼压比入选时升高30％或以上筛选前获得受试者或其法定监护人亲笔签署的知情同意书，并注明日期34排除标准

前房角关闭或几乎没有开放者，或有急性闭角型青光眼病史者

筛选前3个月内单眼或双眼施行过眼部手术

单眼或双眼具有妨碍测量眼压的任何情况

筛选前1月内发生眼部炎症/感染

受试者准备在临床试验期间单眼或双眼使用其他影响眼压的局部用药

35排除标准受试者准备在临床试验期间开始或改用肯定影响眼压的全身用药对氯化苄烷铵或研究药物中任何成分过敏者

研究者认为受试者有其它眼部情况或症状而不能入选本试验

不能使用拮抗剂治疗的受试者，如心力衰竭、窦性心动过缓、II度或III度房室传导阻滞、支气管哮喘者或病史，以及阻塞性气道疾病36排除标准怀孕或哺乳的妇女，或没有采取避孕措施的育龄期妇女在筛选前3个月内或计划在本试验期间参加任何眼部或全身药物试验者研究者判定的任何医学的、精神的情况或异常，如有可能增加参加临床试验或应用试验药物的相关危险性，或干扰研究结果解释者，将不适合入选本试验经研究者判定的患有不能控制的全身疾病筛选或基线时任何一只患眼的眼压≥36mmHg者，和/或具有晚期青光眼损伤者37排除标准

前房角关闭或几乎没有开放者，或有急性闭角型青光眼病史者

筛选前3个月内单眼或双眼施行过眼部手术

单眼或双眼具有妨碍测量眼压的任何情况

筛选前1月内发生眼部炎症/感染

受试者准备在临床试验期间单眼或双眼使用其他影响眼压的局部用药

38排除标准受试者准备在临床试验期间开始或改用肯定影响眼压的全身用药对氯化苄烷铵或研究药物中任何成分过敏者

研究者认为受试者有其它眼部情况或症状而不能入选本试验

不能使用拮抗剂治疗的受试者，如心力衰竭、窦性心动过缓、II度或III度房室传导阻滞、支气管哮喘者或病史，以及阻塞性气道疾病39排除标准怀孕或哺乳的妇女，或没有采取避孕措施的育龄期妇女在筛选前3个月内或计划在本试验期间参加任何眼部或全身药物试验者研究者判定的任何医学的、精神的情况或异常，如有可能增加参加临床试验或应用试验药物的相关危险性，或干扰研究结果解释者，将不适合入选本试验经研究者判定的患有不能控制的全身疾病筛选或基线时任何一只患眼的眼压≥36mmHg者，和/或具有晚期青光眼损伤者40适利加——中国III期临床试验结果EVALFC(n=116)uFC(n=114)ITTFC(n=125)uFC(n=123)基线眼压25.9±3.225.9±3.425.8±3.226.0±3.5用药后8周17.3±2.517.1±2.917.5±2.917.2±3.0眼压变化量(8周)-8.5±3.1-8.8±3.6-8.3±3.3-8.8±3.8

基线眼压和用药后8周相比P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001FC和uFC

P=0.527P=0.31341适利加——中国III期临床试验结果用药前后眼压FC(n=125)uFC(n=123)基线26.2±3.026.7±3.41周18.3±3.018.3±3.42周17.8±3.117.5±2.94周17.6±3.117.5±2.86周17.3±2.917.5±3.18周17.3±2.517.5±2.9P<0.001P<0.001研究组的眼压变化422.DuoTrav(travoprost0.004%+timolol0.5%)403例POAG和高眼压患者DuoTrav（TT）和Timolol＋Travoprost（T&T）的比较降眼压作用（均能显著降低眼压）

TT16.2~17.4mmHg,T&T15.4~16.8mmHg

43DuoTrav与两种单药比较DuoTrav(85例),Travatan(86例),timolol(92例)眼压下降幅度

DuoTrav>timolol幅度差1.9to3.3mmHgDuoTrav>Travatan幅度差1.0to2.4mmHgDenisP.Travoprost/timololfixedcombinationshowspromisingresultsinphase3clinicaltrials.OSNSuperSiteJuly1,200744（0.03%Bimatoprost

+0.5%Timolol）606例青光眼和高眼压症患者使用Ganfort的临床研究基线眼压20.7+/-3.5mmHg19.8%4-6周后16.6+/-2.7mmHg(p<0.001)22.2%12周后16.1+/-2.6mmHg(p<0.001)FeuerhakeC,etal.Efficacy,tolerabilityandsafetyofthefixedcombinationofbimatoprost0.03%andtimolol0.5%inabroadpatientpopulation:multicenter,open-labelobservationalstudy.CurrMedResOpin.2009Apr;25(4):1037-43.45Ganfort与两种单药比较Ganfort(FC),bimatoprost(BIM),timolol(TIM)1061例青光眼和高眼压患者3个月双盲随机试验降眼压幅度

FC8.1mmHg>BIM7.9mmHg>TIM6.4mmHg

眼压下降超过20%者所占比例

FC81.8%(436/533)>BIM72.1%(191/265)>TIM49.8%(131/263)P<0.001forFCvs.BIMandFCvs.TIMBrandtJD,etal.Bimatoprost/timololfixedcombination:a3-monthdouble-masked,randomizedparallelcomparisontoitsindividualcomponentsinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma.2008Apr-May;17(3):211-6.46Ganfort与两种单药比较眼压降至18mmHg以下者所占比例

FC39.2%(209/533)>BIM28.7%(76/265)>TIM12.2%(32/263)

P=0.003forFCvs.BIM,andP<0.001forFCvs.TIM出现结膜充血比例

BIM(38.5%,102/265)>FC(22.7%,121/533,P<0.0001vs.BIM)>TIM(6.8%,18/263,P<0.001vs.FC)BrandtJD,etal.Bimatoprost/timololfixedcombination:a3-monthdouble-masked,randomizedparallelcomparisontoitsindividualcomponentsinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma.2008Apr-May;17(3):211-6.47（0.5%timolol+

2%dorzolamide

）降眼压作用比单用timolol或dorzolamide显著YehJ,etal.Rationaluseofthefixedcombinationofdorzolamide-timololinthemanagementofraisedintraocularpressureandglaucoma.ClinOphthalmol.2008Jun;2(2):389-99.48Cosopt与非固定配方联合用药比较与timolol和dorzolamide的非固定配方联合用药对比YehJ,etal.Rationaluseofthefixedcombinationofdorzolamide-timololinthemanagementofraisedintraocularpressureandglaucoma.ClinOphthalmol.2008Jun;2(2):389-99.49Cosopt增加视网膜血流作用24例（12例POAG/12例正常对照）临床研究Cosopt降眼压作用显著优于timolol(p<0.039)Cosopt能显著减少视网膜零流量像点(zero-flowpixels)，增加视网膜血流

下方视网膜零流量像点减少量

POAG组-51.44%，

正常对照组-55.38%，SieskyB,etal.Ocularbloodflowandoxygendeliverytotheretinainprimaryopen-angleglaucomapatients:theadditionofdorzolamidetotimololmonotherapy.ActaOphthalmol.2010Feb;88(1):142-9.50Cosopt与单用brimonidine比较Cosopt(n=23),brimonidine(n=23),control(n=23)点眼后6小时眼压Cosopt(16.3+/-2.9mmHg)<brimonidine(20.6+/-2.9mmHg)<control(24.6+/-5.4mmHg)点眼后24小时眼压Cosopt(14.1+/-2.8mmHg)<brimonidine(17.5+/-2.7mmHg)<control(19.8+/-4.7mmHg)OzkurtY,etal.Comparisonoftheeffectsofdorzolamide-timololfixedcombinationandbrimonidineonintraocularpressureafterphacoemulsificationsurgery.EyeContactLens.2008Jan;34(1):21-3.51（％Brimonidine＋％timolol）与两种单药对比，多中心、双盲临床研究Combigan385例,brimonidine382例,timolol392例眼压下降幅度Combigan4.9-7.6mmHg>timolol4.3to6.2mmHg>brimonidine3.1to5.5mmHg(P<or=0.026)CravenER,etal.Brimonidineandtimololfixed-combinationtherapyversusmonotherapy:a3-monthrandomizedtrialinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher.2005Aug;21(4):337-48.52复合制剂降眼压作用的比较*

Xalacom™

(拉坦前列素/马来酸噻吗洛尔)Qd

Cosopt®

(盐酸多佐胺马来酸噻吗洛尔)Bid平均日间眼内压降幅治疗3个月(mmHg)Xalacom每日一次(n=125)Cosopt每日两次(n=126)*一项为期3个月，随机，并行对照，评估者单盲的多中心研究中，对单一疗法疗效不佳的患者随机分组，分别接受每日一次的Xalacom(n=125)或每日两次的Cosopt(n=128).FeldmanRMetal.Ophthalmology.Inpress.2812%差异(P=0.005)53*一项为期6个月随机、多中心、研究者盲的研究，比较适利加和非固定联合布林佐胺+噻吗洛尔对于开角型青光眼或高眼压症的疗效。BrJOphthalmol2004;88;877-883降眼压作用比较*

Xalacom™

(拉坦前列素/马来酸噻吗洛尔)Qd

Cosopt®

(盐酸多佐胺马来酸噻吗洛尔)Bid54DuotravvsCosopt319例患者的前瞻、多中心、双盲、随机试验Duotrav(travoprost/timolol)157例Cosopt(dorzolamide/timolol)162例两组眼压均显著下降治疗后平均眼压Duotrav(16.5mmHg+/-0.23)<Cosopt(17.3mmHg+/-0.23)，P=0.0119AM眼压：Duotrav<Cosopt(第2周，第6周P=0.002)TeusMA,etal.Efficacyandsafetyoftravoprost/timololvsdorzolamide/timololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol.2009;3:629-36.

55CosoptvsCombigan治疗后眼压均显著下降Combigan(BrTFC)16.28+/-2.07mmHg<Cosopt(DTFC)17.23+/-2.29mmHg(p=0.03).治疗后9AM眼压BrTFC(15.85+/-2.56mmHg)<DTFC(17.55+/-2.67mmHg)(p=0.001)治疗后眼压低于18mmHg者比例

BrTFC85%DTFC60%García-FeijoóJ,etal.Comparisonofocularhypotensiveactionsoffixedcombinationsofbrimonidine/timololanddorzolamide/timolol.CurrMedResOpin.2010Apr30.56三种前列腺素复合制剂的比较研究Xalacom(LT),Ganfort(BT),DuoTrav(TT)降眼压幅度

LT35.0%BT35.1%TT34.7%成本效益（降低1%眼压的费用）

LT€5.40BT€5.34TT€MartínezA,etal.Cost-efficacyanalysisoffixedcombinationsofprostaglandin/prostamidefortreatingglaucoma.ArchSocEspOftalmol.2008Oct;83(10):595-600.57二、固定配方复合制剂药物不良反应研究

固定配方前列腺素衍生物/噻吗洛尔对眼表的刺激与非固定处方联合用药比较，固定配方前列腺素衍生物/噻吗洛尔复合制剂对眼表的刺激较轻微如：出现结膜充血比例Duotrav14.3%,travoprost+timolol

23.4%(p<0.01)

DenisP.Travoprost/timololfixedcombinationshowspromisingresultsinphase3clinicaltrials.OSNSuperSiteJuly1,2007BrandtJD,etal.JGlaucoma.2008Apr-May;17(3):211-6.58固定配方前列腺素衍生物/噻吗洛尔复合制剂

对眼表的刺激出现结膜充血比例

bimatoprost(38.5%,102/265)>Ganfort(22.7%,121/533,)>timolol(6.8%,18/263,)BrandtJD,etal.Bimatoprost/timololfixedcombination:a3-monthdouble-masked,randomizedparallelcomparisontoitsindividualcomponentsinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma.2008Apr-May;17(3):211-6.59固定配方前列腺素衍生物/噻吗洛尔复合制剂

过敏反应Combigan(0.2%brimonidine+0.5%timolol)

204例临床对照研究，与单用brimonidine比较局部过敏反应

Combigan8.8%(9/102)brimonidine17.6%(18/102)(p=0.066)MotolkoMA.Comparisonofallergyratesinglaucomapatientsreceivingbrimonidine0.2%monotherapyversusfixed-combinationbrimonidine0.2%-timolol0.5%therapy.CurrMedResOpin.2008Sep;24(9):2663-7.60适利加TM：5年长期安全性临床研究入选N=982接受治疗N=974完成研究N=525退出研究N=449退出原因：不良事件：n=129疗效不佳：n=122随访失败：n=97同意退出：n=57违反协议：n=40研究方决定：n=4AlbertAetal.JournalofGlauco