2017年主管检验技师考试临床血液学检验讲义第三十章常见出血性疾病的实验诊断

））））））第三十章 常见出血性疾病的实验诊断一、出血性疾病的概念及分类二、血管壁异常性疾病三、血小板异常性疾病四、凝血因子异常性疾病五、循环抗凝物质增多及相关疾病六、原发性纤溶亢进一、出血性疾病的概念及分类1.概念出血性疾病是由于遗传性或获得性的因素，导致机体止血、凝血活性的减弱或抗凝血、纤溶活性的增强，引起自发性或轻微外伤后出血难止的一类疾病。本类疾病的诊断，除病史、家族史和临床表现外，血栓与止血检查具有确诊的重要价值。分类（1）血管壁异常导致的出血性疾病 ：①遗传性血管性疾病：如遗传性毛细血管扩张症；有出血倾向的遗传性结缔组织病包括马凡综合征、艾唐综合征等。②获得性血管壁结构、功能异常：本病统称为血管性紫癜，是一组较为复杂的皮肤、黏膜出血性疾病，包括过敏性紫癜、单纯性紫癜、药物性过敏性紫癜、感染性紫癜等。2）血小板数量与功能异常引起的出血性疾病：①血小板数量异常：如血小板减少性紫癜、血小板增多症。②血小板功能缺陷：遗传性血小板功能缺陷症、获得性血小板缺陷。3）凝血因子异常所致的出血性疾病：①遗传性凝血因子异常：如血友病等。②获得性凝血因子异常：如肝病、维生素 K缺乏症。（4）病理性抗凝物增多 所致的出血性疾病：①获得性 FⅧ抑制物。②肝素样抗凝物 。③抗磷脂抗体综合征。5）纤溶活性增高所致的出血性疾病：①遗传性纤溶亢进。②获得性纤溶亢进。6）复合因素引起的出血性疾病。二、血管壁异常导致的出血性疾病1.过敏性紫癜（allergicpurpura），也称许兰-亨诺综合征（Schonlein-Henochsyndrome）。好发于儿童和青年人。20岁以前的发病率占80%以上，本症是一种变态反应性出血性疾病，主要是由于机体对某些致敏物质（过敏原）发生变态反应而引起全身性毛细血管壁的通透性和（或）脆性增加，导致以皮肤和黏膜出血为主要表现的临床综合征。临床特征随病变部位不同而异。除发病前常有上呼吸道感染等前驱症状外，典型表现分为五型：））））））））））））1）单纯紫癜型：好发于下肢、关节周围和臀部。紫癜常呈对称分布，分批出现，大小不等，暗紫红色，呈丘疹状或融合成片状，严重时形成大疱，中心有出血性坏死，可伴血管神经性水肿或荨麻疹。过敏性紫癜的临床表现 ---出血2）关节型：多见于膝、肘、踝、腕等大关节，呈游走性红、肿、痛、热，可伴积液，但不留后遗症，关节症状突出者称为Schonleinpurpura。3）腹型：呈阵发性腹绞痛或持续性钝痛，有压痛但无肌紧张，可伴恶心、呕吐、腹泻、便血，腹部））））））））））））症状突出者称为 Henochpurpura。4）肾型：呈不同程度的蛋白尿、血尿和管型尿，表现为局灶性、节段性和增殖性肾小球肾炎，严重者可有高血压、少尿、水肿和肾功能异常。5）混合型：指上述两型或两型以上同时出现者。实验室检查：本症缺乏特异性检验结果。血常规：白细胞、中性或嗜酸性粒细胞增高（发作时）骨髓象：正常血小板计数及功能试验：正常凝血和纤溶试验：正常25%～50%的病人可见尿液改变、肾功能异常、 束臂试验（CFT）阳性、血沉增快、血清 IgA增高。此外病变血管免疫荧光检查可见 IgA与补体复合物的颗粒沉积，此对确诊较有价值。2.遗传性出血性毛细血管扩张症 （hereditaryhemorrhagictelangiectasia ）亦称Rendu-Osler-Weber病。它是一种由于毛细血管壁遗传性发育不全所引起的出血性疾病。 本病呈常染色体显性遗传。主要病理缺陷是部分毛细血管壁的中层缺乏弹力纤维及（或）平滑肌层，引起病变部位的局部血管扩张、扭曲和破裂出血。临床特征有：1）成簇的毛细血管扩张：多见于上半身，如面部、唇部、口腔、鼻腔、胸部、上肢和手指等。多为红色或暗红色，压之褪色，呈针头状、结节状、蜘蛛网状或瘤状的突起。2）反复同一部位出血：幼年时多见鼻衄、龈血，成年后可有胃肠道、泌尿道、呼吸道反复出血。女性月经量增多，手术、创伤和分娩后出血难止。实验室检查：除部分患者的 CFT阳性外，其他血栓与止血检验的结果多为正常 。出血严重者可有低色素小细胞性贫血。病变部位组织病理学检查可见毛细血管壁缺乏弹力纤维及（或）平滑肌层，此是确诊的佐证。3.其他血管性紫癜 包括单纯性紫癜、老年性紫癜、机械性紫癜、维生素 C缺乏症（坏血病）等。 这些紫癜都是由于血管壁的通透性、脆性增加或由于免疫球蛋白（ IgG、IgM）、免疫复合物沉积于血管壁所致。临床特征是皮肤反复发作性紫癜，有时伴有黏膜出血倾向。实验室检查：除 CFT阳性外，其他血栓与止血检验多数正常。三、血小板病的实验诊断1.原发性（特发性）血小板减少性紫癜（ idiopathicthrombocytopenicpurpura ，ITP）是一种自身免疫性疾病。临床上分为急性和慢性两型：①急性型：典型病例见于 3～7岁的婴幼儿，紫癜出现前 1～3周常有上呼吸道感染史。起病急骤，常伴发热、皮肤紫癜、黏膜出血和内脏（胃肠道、泌尿道）出血等，少数病例可发生颅内出血。病程呈自限性，多数病例在半年内自愈。））））））））））））②慢性型：多数见于青壮年，以女性为多见。常无诱发因素，起病缓慢，出血以皮肤、黏膜和月经量过多为主，脾不肿大或稍肿大，病程长至 1～数年，且有反复发作的倾向。实验室检查：血小板：计数明显减低； MPV常增大。血小板寿命缩短骨髓像：巨核细胞增生或正常。急性型患者以幼稚型巨核细胞增多为主，慢性型患者以颗粒型巨核细胞增多为主，但产生血小板的巨核细胞减少或缺如。出血时间（BT）：延长血小板抗体检查： 90%的患者PAIg和（或）PA-C3增高。））））））））））））ITP骨髓象，左为急性型患者，箭头所指为幼稚型巨核细胞；右为慢性型患者，箭头所指为颗粒型巨核细胞。继发性血小板减少性紫癜是指有明确的病因或在某些原发病的基础上发生的血小板减少伴随临床出血综合征。它不是一种独立性疾病而是原发病的一种临床表现。临床特点：有类似 ITP的皮肤、黏膜和内脏出血的倾向。实验检查：除CRT阳性、PLT减少和BT延长外，可有血块收缩和凝血酶原消耗试验不佳。依据不同病因有不同的检查结果。继发性血小板减少性紫癜的病因和分类生成减少1）物理因素：超量或长期电离辐射，如X线等2）化学因素：苯、醇、铅、有机磷等3）药物因素：抗肿瘤药物、抗生素、磺胺等4）造血系统疾病：再障、PNH、急性白血病、MM等5）其他某些感染性疾病（如肝炎后再障）血小板破坏增多1）药物免疫性血小板减少性紫癜、输血后紫癜和新生儿紫癜2）免疫性疾病：SLE、Evans综合征、恶性淋巴瘤等血小板耗损过多：DIC、TTP、HUS和体外循环等血小板分布异常（1）脾功能亢进、肝硬化伴脾肿大））））））））））））2）髓外造血、骨髓纤维化等血小板功能异常性疾病（1）血小板无力症 （thrombasthenia ）：亦称Glanzmann病。系常染色体隐性遗传。它的基本缺陷是血小板膜GPⅡb/Ⅲa数量减少或缺乏 ，也可出现 GPⅡb/Ⅲa基因的缺陷。患者的血小板对 ADP、胶原、肾上腺素、凝血酶、花生四烯酸等诱导剂无聚集反应，但 对瑞斯托霉素（ ristomycin ）有聚集反应。（2）巨血小板综合征 ：亦称Bernard-Soulier 综合征，系常染色体隐性遗传。它的基本缺陷是 血小板膜GPⅠb/Ⅸ或GPV的数量减少或缺乏 ，也可有GPⅠb/Ⅸ或GPV基因的缺陷。患者的血小板膜不能结合 vWF，使其不能黏附于内皮下组织，并 对瑞斯托霉素（ ristomycin ）不发生聚集反应 。（3）贮藏池病（ storagepooldisease ）：指血小板缺乏贮存颗粒或其内容物释放障碍。包括致密颗粒缺陷症、α-颗粒缺陷症（亦称灰色血小板综合征）以及致密体与 α-颗粒联合缺陷症。该病系常染色体隐性遗传，有的呈常染色体显性遗传。患者的血小板对 ADP、胶原和凝血酶等诱导剂缺乏释放反应，故释放产物减少。（4）血小板第 3因子（PF3）缺乏症：亦称血小板病（ thrombopathia ），系常染色体隐性遗传。患者的血小板膜磷脂的结构或成分有缺陷，故其表面缺乏凝血因子Ⅴ a和Ⅹa的受体的表达，致使血小板不能有效地提供凝血催化表面，引起凝血机制异常，表现为白陶土凝血时间延长。四、常见凝血因子异常所致出血性疾病的实验诊断1.血友病（hemophilia ）（1）概述：血友病是一组 遗传性因子Ⅷ和Ⅸ基因 缺陷、基因突变、基因缺失、基因插入等导致 内源凝血途径激活凝血酶原酶的功能发生障碍所引起的出血性疾病 。包括血友病 A（he-mophiliaA ）或称血友病甲、因子Ⅷ缺乏症或AHG缺乏症；血友病B（hemophiliaB）或称血友病乙。血友病A、B均为性连锁隐性遗传病，基因分别位于Xq28、Xq27。（2）临床特点：患者表现为自发性或轻微外伤后出血难止， 出血常发生于负重的大关节腔内 （膝、踝、肘、腕、髋、肩关节） 和负重的肌肉群内 （肱三头肌、股四头肌、腓肠肌、腰大肌）。尚可发生内脏出血或致命的颅内出血。反复关节腔内出血是本病的出血特征之一，且常致关节腔纤维组织增生和粘连，造成关节畸形和残疾。血友病患者常见的出血部位））））））））））））血友病患者常见的关节病变（3）实验室检查1）筛检试验：APTT延长，BT、PT、TT正常。2）纠正试验：曾用 STGT或TGT及其纠正试验。3）凝血因子促凝活性检测：因子活性（Ⅷ∶ C或Ⅸ∶C）减低是常用的确诊试验 ，依此可将各因子缺乏症分为重型（≤ 1%）、中型（1%～5%）、轻型（5%～25%）和亚临床型（ 25%～45%）。4）凝血因子抗原含量检测：因子抗原含量（FⅧ∶Ag和FⅨ∶Ag）减低或正常。若结合因子促凝活性检测的结果，可配对确定各因子的交叉反应物质（crossreactingmaterial ，CRM）属于阳性或阴性。5）排除试验：做BT和vWF∶Ag检测以排除 vWD；做APTT以排除各因子的抑制物 （尤其因子Ⅷ抑制物） 。6）携带者和产前诊断：根据临床需要尚可用基因探针、 DNA印迹技术、限制性片段长度多态性作携带者诊断及产前诊断。7）基因分析：深入研究尚需做遗传基因分析，以确定基因突变的类型，为研究病因、发病机制和基因治疗奠定理论基础。2.血管性血友病（ vonWillebranddisease ，vWD）（1）概述：vWD是由于因子Ⅷ复合物中的血管性血友病因子（ vonWillebrandfactor ，vWF）基因的合成与表达缺陷而导致它的质和量异常所引起的出血性疾病 。vWD是仅次于血友病 A的另一种常见的出血性疾病。（2）分型：根据遗传方式、临床表现和实验室检查的结果，大体可以将其分为三型。1）Ⅰ型：主要是由于 vWF量的合成减少所致，而 vWF的多聚体的结构基本正常。本型患者为常染色体显性遗传。2）Ⅱ型：主要是由于vWF的结构与功能缺陷所致，又分为ⅡA亚型、ⅡB亚型、ⅡM亚型和ⅡN亚型。3）Ⅲ型：主要是由于vWF的抗原和活性均极度减低或缺如所致。Ⅲ型患者为常染色体隐性遗传，临床出血严重。（3）实验室检查：各型检验参见表：vWD分类与检验结果vWD遗传方瑞斯托霉素RIPA多聚体结构式因子ⅧvWF抗原辅因子活性Ⅰ型显性5%～30%↓↓血浆、血小板多聚体均正常ⅡA型显性↓或正常↓或正常↓↓↓↓血浆中缺乏大的和中等大小的多聚体血浆中缺乏大的多聚ⅡB亚型显性↓或正常↓或正常↓或正常↑体，血小板多聚体类型正常））））））））））））ⅡM亚型多聚体分布正常，（multimer）卫星条带类型可异常ⅡN亚型隐性中等度↓正常正常血浆、血小板中（normandy）正常多聚体正常Ⅲ型隐性中等度↓至缺乏或很缺乏血浆或血小板中无或明显↓少缺乏有少量多聚体3.依赖维生素 K凝血因子缺乏症（1）概述：由于缺乏维生素 K所引起的因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原缺乏，称为依赖维生素 K凝血因子缺乏症。本症常有明确的原因，且呈多个因子联合缺乏，因此临床上除有原发病的表现外，尚有皮肤、黏膜和内脏的出血倾向。临床常见的原因有吸收不良综合征、肠道灭菌综合征、新生儿出血症、口服抗凝药等。（2）实验室检查： 筛检试验 APTT、PT延长和肝促凝血酶原激酶试验（ HPT）减低。然而因子Ⅶ∶ C、Ⅸ∶C、Ⅹ∶C和Ⅱ∶C水平减低有助于明确诊断。 蛋白C和蛋白S活性也降低。4.肝脏疾病的凝血障碍（1）概述：出血是肝脏疾病的常见症状。出血常表现为皮肤瘀斑，黏膜出血（鼻出血、牙龈出血），月经过多，内脏出血（黑便、血尿等），且出血的严重程度与肝功能损害的程度呈正相关。 肝病出血的原因甚为复杂，涉及一期止血、二期止血、纤溶亢进和血小板异常等各个方面 ，主要与以下几个方面有关：①凝血因子和抗凝蛋白合成减少，导致凝血和抗凝机制发生紊乱；②凝血因子和抗凝蛋白消耗增多；③异常抗凝物和血FDP增多；④血小板减少及其功能障碍。（2）实验室检查：参见表：主要肝脏疾病血栓与止血检验的结果**急性肝炎慢性肝炎重症肝炎肝硬化原发性肝癌肝叶切除凝血试验APTTN/↑↑↑↑↑/N↑↑PTN/↑↑↑↑↑/N↑↑TTN/↑↑↑↑↑/N↑↑↑HPTN/↓↓↓↓↓↓↓凝血因子依K因子活性N↓/↓↓↓↓↓↓↓/不定↓Fg和FⅤ∶CN/↑N/↓↓↓/↓↓↓/不定↓FⅦ∶CN/↑↑/N↑↑↑↑↑↑vWF∶Ag↑↑↑↑↑↑↑↑↑抗凝试验AT-ⅢN/↓↓↓↓↓↑/N↓PC和PSN/↓↓↓↓↓↓↓/N类肝素物质NN/↑↑↑↑↑N/↑Hc-ⅡN/↓↓↓↓↓↓↓纤溶试验ELTNN/↓不定↓不定↓t-PA↑↑↑↑↑↑↑↑PAI↓↓↓↓↓↓↓↓））））））））））））PLGN↓↓↓↓↓↓α2-PIN↓↓↓↓↓FDPN/↑N/↑↑↑↑↑↑↑D-DN/↑N/↑↑↑↑↑/N血小板试验BPCNN/↓↓↓不定↓血小板功能N/↓↓/N↓↓/N↓/N不定膜糖蛋白N↓↓↓↓BTNN↑↑NN注：**，大致的结果；*，依赖K凝血因子；↑，增高或延长；↑↑，明显增高或延长；↓，减低或缩短；↓↓，明显减低或缩短；N，正常；HPT，肝促凝血酶原激酶试验；Hc-Ⅱ，肝素辅因子Ⅱ5.遗传性纤维蛋白原缺陷症（1）遗传性纤维蛋白原缺乏症（ hereditaryfibrinogendeficiency ）：临床上分为低纤维蛋白原血症（hypofibrinogenemia ）和无纤维蛋白原血症两种。纤维蛋白原≤ 0.9g/L 可诊断为低纤维蛋白原血症，≤0.5g/L 可诊断为无纤维蛋白原血症。2）异常纤维蛋白原血症（dysfibrinogenemia）：它是由于纤维蛋白原分子结构发生基因缺陷所致。包括：①纤维蛋白肽（FPA或FPB）释放障碍，如异常纤维蛋白原BarelonaⅡ型；②纤维蛋白单体聚合障碍，如ParisⅡ、Ⅲ型；③纤维蛋白交联异常， 如Tokyo型；④纤维蛋白原对纤溶酶原结合能力降低， 如NewYorkI型等。延长的CT、APTT、PT、RVVT、爬虫酶时间和减低的 PadT、PagT，均可被正常血浆或纤维蛋白原所纠正。6.遗传性因子ⅩⅢ缺乏症（ hereditaryfactor ⅩⅢdeficiency ）（1）概述：本症是由于因子ⅩⅢ或构成因子ⅩⅢ的亚基遗传性缺乏或合成速率异常导致因子ⅩⅢ a的活性减低，不能有效地使可溶性的纤维蛋白单体交联成稳定的纤维蛋白。纯合子患者常有延迟性出血 （创伤、手术当时出血不多， 12～36h后出血增多），创面愈合不佳（愈合延迟和瘢痕挛缩）以及生育能力低下（女性常有习惯性流产，男性多不育），新生儿的脐带残段出血等。杂合子型患者一般无出血倾向。（2）实验室检查：有临床出血而 APTT、PT正常时，首先怀疑本症 FⅩⅢ定性试验即尿素溶解试验。该试验特异性高，灵敏度低，不能检出杂合子型的患者。如需要可进一步确诊需进行 FⅩⅢ定量检测。五、循环抗凝物增多狼疮抗凝物增多（1）概述：狼疮抗凝物是一种免疫球蛋白，多数为 IgG，少数为IgM或、二者混合存在。该物质可能直接抑制凝血酶原酶复合物中的磷脂成分；也可能阻碍因子Ⅸ a与Ⅷa的相互作用，故影响了凝血酶原酶的生成。狼疮样抗凝物除见于SLE外，还见于自身免疫性疾病、恶性肿瘤和药物所致的免疫反应。临床上患者多有血栓栓塞的发生，也可引起流产。（2）实验室检查： APTT延长，但不能被正常血浆纠正，患者血浆与正常人血浆等量混合，其 APTT结果仍然超过正常对照的 4倍；狼疮样抗凝物检测结果呈阳性，有确诊价值。肝素样抗凝样物质增多1）概述：肝素样抗凝物增多见