GMP培训讲义课件

GMP培训讲义2/6/20231GMP的定义GMP(goodmanufacturingpractice)良好作业规范,优良生产实践旧版(1999)新版(2007)严重项(*)5692一般项169167药品GMP认证检查评定标准2/6/20232GMP的历史沿革GMP产生的历史背景1956年德国上市的新药沙利度胺导致的“反应停”药害事件（到1963年全世界已出生11000多畸形胎儿）20世纪60年代初美国著名的“通用电气公司”质量经理——费根鲍姆首次提出了“全面质量管理”

2/6/20233实施GMP的意义1、从深远的意义上讲，实施GMP是为了最大限度地保障人民用药安全，维护广大人民群众的切身利益2、从质量管理角度来说，实施GMP是药品质量保证的承诺，目的是为了使制药企业建立有效运作的质量体系，一切行为按GMP法规办事，最大限度地降低人为差错，防止药物污染、混淆等质量事故的发生。3、从市场经济角度来看，实施GMP认证制度是与国际惯例接轨的需要，能为药品生产企业参与国际市场竞争提供强有力的保证。4、通过实施GMP认证，可逐步淘汰一批不符合技术、经济要求的药品生产企业，进而有效地调整药品生产企业总体结构，等等。

2/6/20235GMP三大目标要素

1、将人为的差错控制在最低的限质量管理部门与生产管理部门独立分设，相互监督；制定各部门职责；各生产工序严格复核；标明状态标志；规范记录并保管好记录；人员配备、培训教育和人员管理。2、防止对药品的污染和降低质量操作间清扫和设备清洗的标准制定与实施；对人员进行严格的卫生教育；操作人员定期体检；限制非生产人员进入工作间等。3、保证高质量产品的质量管理体系2/6/20236GMP文件的内容：总则机构和人员厂房与设施设备物料卫生文件生产管理2/6/20237机构与人员要求

机构要完整（机构设置图、质量网络图），职责要明确，职能要到位

。

1、

企业负责人（主管药品生产管理和质量管理）应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。2、

部门负责人（药品生产管理部门和质量管理部门）应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门的负责人不得互相兼任。2/6/202393、人员（从事药品生产操作及质量检验）应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。4、培训对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。培训四有：有计划、有内容、有对象、有考核------记录（档案）、汇总表2/6/202310机构与人员新增星号级条款（2:8)共新增星号级条款6项(中药制剂1项)1、主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。（升星号）--明确药品生产、质量负责人的资质及其责任：对GMP实施和产品质量负责--对国内部分中小企业企业负责人无专业人员的现状有针对性--是“企业是产品质量第一责任人”的具体体现2、生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。（升星号）3、生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。（升星号）对能力有了具体要求。要求部门负责人有判断、解决实际生产中出现的异常情况的能力2/6/202311厂房与设施

1、厂区环境整洁的环境“六无”：无积水、无杂草、无垃圾、无蚊蝇滋生地、无物品的随意堆放、无大面积露土。“四区两流”分开：生产、行政、生活和辅助区分开；人流、物流分开。2、车间按生产工艺流程布置,三协调（人流、物料；工艺流程；洁净级别）(a)车间应有防止昆虫和其他动物进入的设施。(b)洁净区的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁和地面的交接处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。2/6/202313(c)车间内不拥挤，主要设备、物料摆放有序，减少差错与交叉污染。(d)洁净区工作室的照度为300勒克斯，厂房应有应急照明设施。(e)洁净区的空气根据生产工艺要求划分洁净级别。洁净区内的空气微生物数和尘粒数应定期监测，记录存档。(f)空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净区与室外大气的静压差应大于10帕，并有指示压差的装置2/6/202314(g)洁净区的温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%。(h)洁净区内安装的水池、地漏不对药品产生污染。地漏要有水封，能消毒、可清洗、无死角；水池内无杂物，下水道有液封。(i)使用惰性气体应有厌氧菌的数据。(j)不同洁净区应设置必要的缓冲、更衣设施及相应的消毒措施。(k)有菌操作区与无菌操作区应有各自独立的空气净化系统。(l)洁具要专区专用，有标识。2/6/202315厂房与设施新增星号级条款（29:33)共新增星号级条款3项(中药制剂1项)1、中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。(此星号从旧版‘物料“4410项移至新版”厂房与设施“1209项并有内容增加)

2、产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。（新增星号）3、根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。（升星号）2/6/202317新增一般项厂房必要时应有防尘及捕尘设施。强调根据生产的实际情况设置防尘及捕尘设施。1503非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物数。--明确了动态监测的适用范围--与无菌生产同步，采取沉降菌或浮游菌监测，用以评价环境质量--出现细菌数超标，应进行超标调查--与欧盟GMP接轨，为新版GMP的实施做准备如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。--考虑了不同物料取样的要求--根据具体情况制订文件规范取样--无菌原料可在无菌分装室或无菌检查室取样--普通物料可用取样车取样--根据取样车操作规程，正确取样2/6/202318设备1

、洁净区内禁用竹器、木器、藤器。2、与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。3、注射用水须密闭保存，注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温（有温度计）、65℃以上保温循环或4℃以下保温循环。生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。2/6/202319设备新增星号级条款（3:6)共新增星号级条款4项（新版将旧版3402、3404两项合为一项）1、无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。（升星号，并有增加）

2、无菌药品生产中过滤器材不得吸附药液组份和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材。（升星号）

3、纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。（升星号）4、生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备应与未用过的灭菌物品和设备分开,并有明显状态标志。（新增星号）

2/6/202321新增一般项不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显状态标志。2/6/202322物料1、药品生产所用物料、储存、发放、使用等应制定管理制度。2、原料、辅料符合要求，按品种、规格、批号分别存放。3、原料、辅料按批取样检验，要有抽样证、合格证等。4、对物料供应商进行质量体系的审计。5、

待验、合格、不合格物料专区存放，有明显的标志。6、标签和使用说明书按品种、规格专库存放，零头要加强管理，领用、发放、销毁的记录在批生产记录中反应。

2/6/202323新增一般项应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。物料到货台帐应记录;物料分类账应记录;货位卡应记录;领料单应记录;批生产记录应记录;物料检验报告单应有记录直接接触药品的包装材料应经过批准。直接接触药品的包装材料应具有“药包材注册证”;药品内包装方式应经过审批印有与标签内容相同的药品包装物，应按标签管理。主要指小盒和铝箔物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，变更供应商需要申报的应按规定申报，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全，并归档。供应商审计、变更程序、文件管理原辅料供应商变更应按规定申报。注册部门出具备案证明或注册补充批件质管部门制订供应商变更程序，变更时履行相应手续

购进的物料应严格执行验收、抽样检验等程序，并按规定入库。仓库保管人员初验，核对数量、品名、批号、供应商（来源合理），进行外观检查;符合规定后填写请验单，交质检部门抽验;质检部门抽样检验，出具检验报告单;合格的物料入库2/6/202325卫生1、有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度。2、

车间、设备、容器按要求制定清洁规程，内容包括：清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。3、洁净区要定期消毒，消毒剂品种定期更换，防止产生耐药菌株。4

、工作服的质地光滑，不产生静电等。不同空气洁净度级别工作服应分别清洗、整理，制定清洗周期。2/6/202326新增一般项无菌操作区人员数量应与生产空间相适应，其确定依据应符合要求。--根据无菌操作区的空间大小，确定无菌操作区的人员数量--对进入无菌操作区的检查、维修、取样等外来人员数量要进行控制应制定消毒剂的配制规程并有配制记录应有消毒剂种类、配制浓度、有效期、配制方法及使用要求的配制规程和配制记录生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应使用一种以上的消毒方式，应定期轮换使用，并进行检测，以防止产生耐药菌株。消毒方式定期轮换，消毒剂品种定期更换应建立员工主动报告身体不适应生产情况的制度。从制度上作出要求2/6/202329验证定义：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动分类：

1.前验证;2.回顾性验证;3.同步验证;4.再验证.2/6/202330验证内容药品生产过程空气净化系统工艺用水系统生产工艺及其变更设备清洗主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加

灭菌设备药液滤过及灌封（分装）系统2/6/202331验证新增星号级条款（3:5)共新增星号级条款2项1、生产一定周期后，应进行再验证。（升星号）再验证包括：变更性再验证和强制/周期性再验证变更性再验证主要有：生产场地的变更的验证;生产工艺的变更的验证;辅料变更的验证;内包装材料的变更的验证;关键设备的变更的验证;主要原辅料供应商变更的验证强制/周期性再验证主要有：无菌操作的培养基模拟分装验证;灭菌设备（干热、湿热）;关键设备（如无菌生产用的冻干设备）;空调净化系统验证;水系统（注射用水、纯化水、纯蒸汽等）验证;计量器具的强制检定2、验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。（升星号）2/6/202332文件（生产管理、质量管理制度及记录）1

、厂房、设施及设备的使用、维护、保养、检修。2

、物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉。3

、不合格品的管理、物料退库。4

、环境、厂房、设备、人员卫生。5

、专业技术培训。2/6/202333

生产管理文件：生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程。批生产记录（产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录等）。质量管理文件：药品的申请和审批文件;物料、中间产品和成品质量标准极其检验操作规程;产品质量稳定性考察;批检验记录;建立文件的起草、修订、审查、批准、撤消、印制及保管的管理制度2/6/202334文件新增星号级条款（0:4)共新增星号级条款4项1、生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。（升星号）2、药品生产企业应有物料、中间产品和成品质量标准及检验操作规程。（升星号）3、药品生产企业应有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总报告。（升星号,细化）4、每批产品应有批检验记录。（升星号,细化）确保检验数据的真实性批检验记录包括：中间产品、待包装产品和成品的检验记录和相应的检验报告批检验记录可与批生产记录保存在一起，也可单独保存可追溯该批药品所有相关的质量检验情况2/6/202335新增一般项药品生产企业应有设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。药品生产企业应有物料采购、验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录。药品生产企业应有不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理制度和记录标准操作规程的格式应包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。重点是操作步骤、操作过程的要求，应具有可操作性和指导性批生产记录内容应包括：产品名称、规格、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题记录。完整的批生产记录包括：批生产指令;生产前确认内容;物料称重、复核记录;清场记录;清场合格证;质量检验报告;质量监控记录;批生产记录审核单;设备打印的原始记录;产品批包装记录可以单设、也可以纳入批生产记录药品生产企业应有药品的申请和审批文件药品质量档案内容有：--产品简介：品名、规格、批准文号、投产日期、简要工艺流程、工艺处方--药品申请和审批文件：药品的注册批件（新药证书），批件应附药品质量标准，中药制剂含有制法（简单的工艺）；药品的注册补充批件：转让（生产厂家变更）、各种变更、备案2/6/202336生产管理1、生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程不得任意更改。2、物料平衡在工艺规程中体现、批记录中反映。3、

批生产记录由操作人、复核人签名，如遇更改，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录保存至有效期后一年。4、

批生产记录要有批生产报告，要进行批生产情况分析（清场、关键工艺点、物料平衡）。5、

车间要有设备的状态标志，区域的状态标志，容器（库房、现场）的标识（中间品、半成品等），卫生状态标识（已清洁，未清洁，已消毒，未消毒）。2/6/2023376

、工艺用水有标准，有验证报告，有检验记录。7、

有批包装记录，清场记录（工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名）。清场记录纳入批生产记录。2/6/202338生产管理新增星号级条款（6:13)共新增星号级条款7项1、药品应严格按照注册批准的工艺生产。（新增星号）

2、原料药应按注册批准的工艺生产。批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。（升星号）3、无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。（升星号）4、无菌药品生产用物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理

（新增星号）

5、非无菌药品液体制剂配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。（升星号）2/6/2023396、药品生产过程中，不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。（新增星号）7、应建立原料药生产发酵用菌种保管、使用、贮存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。（升星号）2/6/202340新增一般项无菌药品生产中，应采取措施避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。--对清洗后的储存时间应有明确规定--清洗后的储存条件要符合要求2/6/202341新增一般项原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，应保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。既包括产品是原料药的留样还包括生产制剂使用的原料药留样2/6/202342质量管理1、制定和修订物料、中间品、成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度。2、

制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理制度。3、决定物料和中间产品的使用。4

、审核成品发放前批生产记录，决定成品发放。5

、审核不合格品的处理程序2/6/2023436

、对物料、中间品、成品进行取样、检验、留样，出具报告。7、会同有关部门对主要供应商的质量体系进行评估。8

、监测洁净区的尘粒数和微生物9

、评价产品的质量稳定性。2/6/202344质量管理新增星号级条款（5:7)共新增星号级条款3项（旧版7501星号项降为一般项）1、药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，应受企业负责人直接领导，并能独立履行其职责。（升星号,增加独立履职）2、生物制品生产用的主要原辅料（包括血液制品的原料血浆）应符合质量标准，并由质量管理部门检验合格签证发放。（新增星号）血液制品2008年7月1日起实行检疫期

3、最终灭菌的无菌药品成品的无菌检查应按灭菌柜次取样检验。（新增星号）

2/6/202345新增一般项原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，应保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。既包括产品是原料药的留样还包括生产制剂使用的原料药留样企业应根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定原料药生产用物料的质量控制项目。--新增的关于原料药物料的质量控制要求，--根据原料药生产的要求，对购进的物料要指定内控标准，确定必要的检验项目质量管理部门应制定和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应有调查报告。--偏差处理程序：任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、规程等的情况均应立即报告并进行彻底调查，应有清楚的解释或说明，并采取充分的措施有效防止类似偏差的再次发生--偏差及其处理情况应向质量管理负责人和药品放行责任人通报2/6/2023467601质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估，并履行质量否决权。当变更供应商时，质量管理部门应履行审查批准变更程序。--变更物料供应商，首先对变更的供应商进行质量评估--评估合格后，质管部门履行变更程序--如需要，应去药监部门按规定报补充申请或备案2/6/202347产品销售与收回1每批产品有销售记录。（追查售出情况，必要时能追回）。2

销售记录保存至有效期后一年。3

有退货和收回的书面程序2/6/202348产品销售与收回新增星号级条款（0:1)共新增星号级条款1项每批药品均应有销售记录。根据销售记录应能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部