倪健-传统中药新药制备工艺与质量研究课件

传统中药新药制备工艺与质量研究的要求

教育部中药制药与新药开发工程研究中心北京市中药新药与基础研究重点实验室倪健制药领域事例透过现象看本质药品注册核查2006、6“进一步加强药品注册现场核查工作的通知”（265号文）2006、11“关于印发＜药品注册现场核查工作方案＞的通知”（566号文）要点：处方工艺研究及试制；质量、稳定性研究及样品检验；药理毒理研究；临床试验；其它（委托研究、各项研制时间）。判定标准：设定否决项、严重缺陷项、一般缺陷项。退回或注销批准文号：否决项1；严重3；缺陷累计7注射剂类药品生产工艺和处方核查基本原则1、“必要、科学、合理”2、“安全、有效及质量可控”处理原则1、企业按原注册申报的工艺和处方生产，能够保障产品质量的，可以继续生产2、企业经充分研究和验证后改变工艺和处方，能够保证产品质量的，必须按要求限时进行申报，视情况可以同意继续生产3、企业未充分研究和验证，擅自改变工艺和处方，并存在质量隐患的，必须责令其停止生产对工艺不成熟、处方和剂型不合理、质量不稳定品种的生产，视情况采取相应处理措施。对工艺、处方与质量标准不相适应的，责令限期建立完善相应内控标准，并申报修订国家药品标准。两个事件的启示要求：深入性、严谨性、科学性规范性、真实性、重复性药品研究和生产是有要求的6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：6.1中药复方制剂；6.2天然药物复方制剂；6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。

对于“注册分类6”未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂按照不同类别的要求应提供资料为：①中药复方制剂，根据处方来源和组成、功能主治、制备工艺等可减免部分试验资料，具体要求另行规定；②天然药物复方制剂应当提供多组份药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料；③处方中如果含有无法定标准的药用物质，还应当参照相应注册分类中的要求提供相关的申报资料；④中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中的药用物质必需具有法定标准，申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验资料及文献资料，以及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料；申报生产时应当通过临床试验证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。处方中含有的化学药品（单方或复方）必须被国家药品标准收载。一、来源于古代经典名方的中药复方制剂

处方来源于经典名方，并应当同时具备以下条件：（1）有长期广泛的人用史或有文献可查，至今仍为临床医师所习用。（2）工艺与临床长期沿用的传统工艺基本一致，给药途径与日用生药量与古代医籍所载一致。（3）临床应用确有疗效，有明显的优势与特色。（4）功能主治应当与古代医籍记载一致。（5）功能主治适应症范围不属于急重症，不属于孕妇、儿童等特殊人群用药。（6）处方中不含毒性药材或配伍禁忌，不含有濒危野生动植物。（7）处方中药材均应有法定标准，且用量不超过法定标准的推荐量。此类中药复方制剂的注册申请，可不提供非临床药效学试验资料及临床试验资料，但需提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产。此类中药复方制剂，需组织本学科中医专家针对处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量等进行审查。药品使用说明书中需注明：功能主治来自古代经典名方，经长期临床实践应用，未经过系统的现代药理学研究和临床试验验证。

二、主治为证候的中药复方制剂1、处方组成应当符合传统医药理论，并具有临床应用经验。2、临床试验可采用“以证统病”的评价方法。确证疗效的临床试验应当进行至少2个以上系统、3种西医疾病的观察，其试验组不得少于100例（具体例数待讨论）。3、与传统工艺和用量基本一致的，临床前可不提供非临床药效学试验资料，但应提供非临床安全性试验资料；临床可不进行Ⅱ期临床试验，直接进行Ⅲ期临床试验。三、主治为病证结合的中药复方制剂1、处方组成需符合传统医药理论，并具有一定的临床应用经验。2、“病”在此指现代医学疾病，“证”指中医证候，即功能以中医专业术语表述，主治以“病证结合”（西医疾病与中医证候）方式表述。3、与传统工艺基本一致的，可不进行非临床药效学试验，但应提供非临床安全性研究资料，并进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。4、与传统工艺不一致的，应当根据拟定的功能主治（适应症）进行与传统工艺进行对比的主要药效学试验。药效学试验一般应尽可能采用合适的疾病模型，如无合适的动物疾病模型，应通过动物试验观察药物的“功能（药理作用）”，如所拟定的“功能（药理作用）”也无合适的动物模型，可不进行非临床药效学试验。临床进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。与传统工艺比较对于与传统工艺相差较大的新的中药、天然药物复方制剂，非临床有效性及安全性试验除采用常规的空白对照、阴性（模型）对照、阳性对照外，尚应与传统工艺进行对照。改剂型、改工艺、改给药途径的制剂，非临床有效性及安全性试验应与原剂型、原工艺或原给药途径进行对照。药材前处理及鉴别处理方法鉴别提取工艺选择依据文献实验剂型与成型条件剂型选择依据文献、试验剂型对药物成分、作用的影响一、制剂处方设计：考虑方面--半成品性质、剂型、给药途径、临床要求

目的--为制剂成型而确立辅料种类、用量考察--辅料选择的依据二、制剂成型工艺：药物+辅料=剂型成型方法、设备、技术参数、药品内包装中试研究

（质量标准、稳定性、药理、毒理、临床研究用样品

应是中试研究成熟工艺制备的产品）制剂处方量的10倍以上，中试至少三批。临床研究提供一批稳定的中试研究数据。目的：考察工艺、设备及其性能的适用性，修订、完善适合生产的制备工