中国药科大学药物分析第六版第三章药物的杂质检查课件

第三章

药物的杂质检查Testforpurity第三章药物的杂质检查

Testforpurity概述一般杂质检查特殊杂质检查有效性针对某些药效进行检查的项目如Al(OH)3的制酸力，反映主要质量；明胶的凝冻度，控制物理性能；利福平的结晶度，影响生物利用度均一性含量均一性如“含量均匀度”试验一、概述例：纯度要求PethidineHydrochloride

盐酸哌替啶无效异构体I无效异构体II二、杂质来源与种类

sourceandsortsofimpurities1.制备过程中产生酸度：水解试剂带入乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)SO32-：产品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全2.贮藏过程中产生

外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、微生物等引起药物产生例如：麻醉乙醚醛及有毒的过氧化物杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。限量表示(g/g)：百分之几（%）百万分之几（10-6）限量检查：检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，通常不要求测定其准确含量。

3、杂质的限量检查（limittest）杂质限量检查方法取一定量(C·V)与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。NaCl对照液葡萄糖稀硝酸10ml硝酸银1ml稀硝酸10ml硝酸银1ml对照液浊度>供试液浊度例1：对乙酰氨基酚中氯化物的检查：样2.0g溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准NaCl溶液(10μg/ml)5ml对照液相比，不得更深。

C=10μg/mlV=5.0mlS=252.0100=0.5g第二节一般杂质检查方法条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml）反应试剂：硝酸银试液1.0ml杂质对照：NaCl(10µg/ml)灵敏度范围：50~80g/50ml讨论：选择稀硝酸反应条件的意义。一、氯化物（Chloride）检查原理：比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。平行操作原则。3.若供试品有色，需经处理后方可检查。

注意：二、重金属（HeavyMetals）的检查1、第一法硫代乙酰胺法

适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物

原理：Pb2++醋酸盐缓冲液+硫代乙酰胺(CH3CSNH2)PbS(黄~棕黑)条件：介质：醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml杂质对照液：PbNO3(10µg/ml)灵敏度范围：10~20g/27ml葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓冲盐，依法检查，其重金属不得超过百万分之五，取标准铅（10μg/ml），v=?C=10μg/mlL=510-6S=4.0g

V=2.0ml例2：

注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。

1.外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。2.内消色法。3.改用第四法，微孔滤膜过滤法。

C垫圈(外径10mm,内径6mm)

D滤膜(直径10mm,孔径3.0µm)E辅助滤板CDABFE滤器下部滤器上盖连接头微孔滤膜过滤法检查重金属装置三、砷盐(arsenic)第一法古蔡氏法Gutzeit第二法Ag-DDC法白田道夫法Bettendorff国内外常用方法：古蔡氏法：SbH3+HgBr2→SbH2(HgBr)+HBr锑斑Zn+HCl检查砷盐仪器装置8cm18cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在温度T1时CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在温度T2时CaC2O4CaCO3+CO在温度T3时CaCO3CaO+CO2···样品参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器⑴热差曲线的直线⑶吸热峰⑵放热峰⑶⑴⑵T(℃)△T热差曲线示意图差示热分析仪主要结构简图盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃15℃/minProgram1、纯双氯青霉素转变成液态并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸镁4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、单加入硬脂酸，主峰亦消失℃0100200△T12345DTA扫描图甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线℃50100150200DSCTGAt(min)△T不纯物质的DSC图不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品温度(℃)508011014017020023026029015.000.007.50盐酸舍曲林晶型Ⅰ的DSC曲线mcal/sec温度(℃)50801101401702002302602905.000.002.50mcal/sec盐酸舍曲林晶型Ⅲ的DSC曲线有机溶剂残留量测定法

有机溶剂限度,%限度,%苯0.010.0002氯仿0.0050.006二氧六环0.010.038二氯甲烷0.010.06吡啶0.010.02甲苯0.010.089环氧乙烷0.0010.001Ch.P(95)

Ch.P(2000)六、有机溶剂残留量测定色谱系统与系统适用性试验SystemSuitabilityTests;SSTs以直径为0.25~0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80~170℃；并符合下列条件：⑴用待测物的色谱峰计算的N应大于1000；⑵内标物与待测物的两个色谱峰的R≥1.5；⑶每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的RSD≤5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD≤10%嗅味及挥发性的差异

颜色的差异

溶解行为的差异

旋光性质的差异

吸附或分配性质的差异

对光选择吸收性质的差异第三节特殊杂质检查物理性质上差异：

酸、碱性质的差异

氧化还原性的差异

杂质与一定试剂产生沉淀

杂质与一定试剂产生颜色反应

杂质与一定试剂反应产生气体化学性质上差异：旋光性质的差异Ch.P规定黄体酮在乙醇中的比旋度为：＋186°～198°黄体酮及其中间体的比旋度（溶剂：乙醇）

化合物

浓度%

温度℃

[а]D黄体酮1～1.420～25+193°±4°醋酸双烯醇酮0.920-31°±2°醋酸妊娠烯醇酮～1常温+20°±2°220260300nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线λmax310nm吸附或分配性质的差异

薄层色谱法TLC一般要求：颗粒直径10~40µm薄层涂布：无粘合剂含粘合剂：常加入10~15%煅石膏(CaSO4·2H2O,180℃烘4h)或0.5~0.7%羧甲基纤维素钠水溶液比移值常用方法：杂质对照品法供试品自身对照法对照药物法供试品10µl

N-甲基哌嗪10µl

50mg/ml

50µg/ml

枸橼酸乙胺嗪I2蒸气显色

规定：如显杂质斑点，不得多于2个，其颜色与对照品主斑点相比较，不得更深。地塞米松磷酸钠

地塞米松

20mg/ml

0.20mg/ml

如有1~2个杂质点超过时，应不得深于0.01%对照液的主斑点。其中有1个杂质点应不深于0.002%供试品的主斑点。氨苯砜中检查“有关物质”规定：0.01%供试品100µg/ml1%供试品10mg/ml0.002%供试品20µg/ml分类柱填充剂流动相正相色谱硅胶极性小的有机溶剂极性化学键合硅胶正己烷,氯仿,二氧六环等反相色谱十八烷基硅烷键合硅胶甲醇/水乙腈/水四氢呋喃/水离子对色谱ODSRP流动相中加离子对试剂离子交换色谱离子交换填料电解质水溶液排阻色谱凝胶渗