洁净室(区)的基本要求以及测试维护

洁净室（区）的基本要求

以及测试维护2/6/20231内容

空气净化概述YBB标准要点

洁净室（区）的基本要求

洁净室（区）的环境控制2/6/20232空气净化的主要过程空气净化主要的过程一是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌；二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别；三是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于5帕（包括与非洁净区），与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。2/6/20233空气净化系统的三级过滤示意图2/6/20234药品GMP、药包材13号令以及YBB00412004测试方法标准GMP第三章厂房与设施（8～30条）第七章验证（57～60条）GMP附录药包材13号令YBB00412004《药包材生产洁净室（区）的测试方法》2/6/20235YBB标准概述安全和有效是生产直接接触药品、不洗即用的药包材的通用要求，因此药包材要在控制的制造条件下生产，特别是对于产品的事后检查或检验所不能充分鉴定其结果的工艺，其效能无法通过产品的检查或检验以确证，由于这个原因，生产的环境条件应在使用前进行验证，并履行常规的监控和维护保养。YBB00412004标准提供有关药包材生产厂房洁净室（区）测试的基本要点和指导原则。适用于直接接触药品、不洗即用的药包材生产厂房洁净室（区）的测试和监控，虽然本标准并不包括非直接接触药包材的生产厂房，但所述及的原则对这些厂房也可能有指导意义。2/6/20236YBB测试方法标准的起草药品生产质量管理规范（1998年修订）直接接触药品的包装材料和容器的管理办法

CodeofGMPforMedicinalProducts(Draft,2003，FDA)AustralianCodeofGMPforMedicinalProducts(16August2002)CodeofGMPforMedicinalProducts(2003，EU)ISO14644CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsISO14698Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments－BiocontaminationcontrolUSP27-1116MicrobiologicalEvaluationofCleanRoomsandOtherControlledEnvironmentsPDABethesda,Maryland,USA－MicrobiologicalRiskAssessmentinPharmaceuticalCleanRoomsGB50073－2002洁净厂房设计规范JGJ71－90洁净室施工和验收规范等等2/6/20237以悬浮粒子为例与国际标准比较动态与静态分级数值对核心区的控制2/6/20238空气洁净级别（美国）

Airclassification(US)在静态条件下进行验收和最终房间级别确定在动态条件下进行（有人员参与，操作在进行中）

QualificationduringstaticconditionsandFinalclassification(US)underdynamicconditions(personnelPresent,operationsongoing)2/6/20239以浮游菌为例与国际标准比较EUGMP附录1FDAGMP(Draft)USP27NFTGAGMPISO14644洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别GradeA<1100<1M3.5≤3GradeA<1Class5GradeB≤101000≤7//GradeB≤10Class6GradeC≤10010000≤10M5.5≤20GradeC≤100Class7GradeD≤200100000≤100M6.5≤100GradeD≤200Class8/////////2/6/202310以沉降菌为例与国际标准比较EUGMP附录1FDAGMP(Draft)USP27NFTGAGMPISO14644洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别GradeA<1100<1M3.5/GradeA<1Class5GradeB≤51000≤3//GradeB≤5Class6GradeC≤5010000≤5M5.5/GradeC≤50Class7GradeD≤100100000≤50M6.5/GradeD≤100Class8/////////2/6/20231113号令与YBB标准的角色

代表目前最好的规范

各种颁布内容的综合

普遍适用于药包材生产制造业

便于阅读和参考 YBB标准对应于药包材的注册2/6/202312药包材洁净室的基本要求凡生产直接接触药品不洗即用的包装材料或容器的企业应考虑设置与所包装药品相同级别的洁净室（区）HVAC系统工程、工艺布局和相关维护设施应遵循物料和产品发生任何污染的危险度降至最低的原则。当生产技术不能保证药包材生产不受污染或不能有效排除污染时，该生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高生产控制区应为密闭空间，具备粗效过滤的集中送风系统，内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清洗和消毒，以减少灰尘的积聚。应使用现行的设计和安装标准2/6/202313洁净区的周边环境及格局洁净室（区）周围环境应保持清洁整齐，没有露土地面。洁净厂房周围的道路面层，应选用整体性能好、发尘少的材料。洁净厂房周围应进行绿化，可铺植草坪，但不应种植对生产有害的植物，并不妨碍消防作业。药包材生产企业的洁净室（区）应布置在厂区内环境清洁，人流物流不穿越或少穿越的区域。洁净室（区）应为密闭厂房。药包材生产企业可以根据产品的分类和用途确定相应洁净级别，并据此结合药包材的生产工艺进行净化厂房的设计和施工，以保证产品在符合规定的环境里生产。应考虑与产品的生产流程相匹配。以最短的时间，即最小被污染的原则来制订的。一般来说，生产流程是按照产品的生产流向顺序排列，不迂回交叉，不相互影响；应考虑影响洁净指标的因素，主要是厂房结构、装修材料、门窗、生产设备、布局、工艺、人员等等，应在满足使用要求的同时满足洁净要求。2/6/202314分类举例举例不同类型药包材的洁净区布置值得关注的问题2/6/202315药用丁基橡胶瓶塞药包材产品的生产受控区域物料缓冲冲边硫化停放成形混炼配料脱外包清洗硅化烘干内包装外包装2/6/202316塑料输液袋

（包括注射剂用塑料容器）备料拉管印刷物料缓冲脱外包制袋、分切、热合、检查输液灌装药包材产品的生产受控区域2/6/202317药用气雾剂喷雾阀门药包材产品的生产受控区域零件清洗装配检查夹固成形物料缓冲内包装脱外包外包装非控制区100000级2/6/202318药用复合膜（片）、复合膜（袋）其中“复合”工序可分为干法、湿法、流延、共挤等数种。药包材产品的生产受控区域备料印刷涂布复合熟化物料缓冲内包装制袋分切脱外包外包装非控制区300000级2/6/202319药用PVC及各种复合硬片药包材产品的生产受控区域收卷复合熟化分切检查物料缓冲内包装配料炼塑压延脱外包外包装2/6/202320药品包装用PTP铝箔物料缓冲药包材产品的生产受控区域备料内包装印刷涂布熟化裁切脱外包外包装非控制区300000级2/6/202321值得关注的问题空调机组的设计和安装与生产需求不适应回风管道的设计和安装不合理厂房布局不适应工艺流程及其空气洁净度要求，例如，生产区作为人流或物流通道，交叉往返太多，盥洗室和生产区或贮存区直接往来相通。不同生产操作和相邻的厂房之间未能有效隔离，且有妨碍不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员和物料的出入，没有防止交叉污染的产生，特别室级别不同的窗户之间没有缓冲设施洁净室（区）与非洁净室（区）之间，没有人、物独立的缓冲设施，人流、物流走向也不合理10000级洁净室（区）使用的传输设备穿越了更低级别的区域2/6/202322YBB测试方法标准测试人员测试仪器测试方法注意事项2/6/202323人员和物品的出入控制在洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。这在满足测试条件时尤其重要；不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆；洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空气洁净度等级要求相适应所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责2/6/202324注意事项在进行测试之前，应先确定待测区域、测试状态、仪器设备、测试规程、采样点位置、评价标准以及相关注意事项；建立环境监测程序，这样才能证实设备以及产品的接触环境是洁净和卫生的，并可以确定潜在的污染物是否能被控制到适当水平；所有仪器设备在未进入被测区域时，应保证其符合性、有效性和已完成清洁，或在相应的洁净室内准备和存放（用保护罩或其它适当地外罩保护仪器）；测试人员在测试时必须穿戴符合被测环境级别的洁净工作服；在测试时应避免肤屑、微生物或人体皮肤上的油造成潜在的污染；2/6/202325测试方法测试顺序温度,相对湿度的影响换气次数/风速的影响静压差的影响气流组织与自净时间对测试的影响测试数据的处理2/6/202326可能存在的问题因为温湿度对风速风量、洁净度、微生物都有一定的影响，特别是对洁净度和微生物的影响，所以也要引起足够的重视。（比如温度升高尘埃粒子运动速度加快，如果湿度增加尘粒自重就增加，比较容易消除尘粒，但有利细菌生长、繁衍，微生物污染的风险显著增大，还会产生静电问题，可能使灰尘吸附在金属表面。湿度降低尘粒还会更容易扬起，）2/6/202327可能存在的问题有的厂房自净能力很差，污染后会长时间的静不下来。一般原因是风量不够、压差相反、气流形式差等原因。其实自净能力是衡量净化系统好坏的一项重要指标。自净能力强的厂房，动态状况就比较好，并且最具有实用性。自净时间：自净时间表明了洁净室的“恢复能力”。本项测定必须在洁净室停止运行相当时间，室内含尘浓度已接近大气尘浓度时进行。先测出洁净室室内悬浮粒子浓度，立即开机运行，定时读数直到室内悬浮粒子浓度达到最低限度为止，这段时间即为自净时间，自净时间代表了净化系统对污染源的稀释或消除能力。一般单向流洁净室的自净时间为10min以内比较好；而非单向流洁净室则应不大于30min2/6/202328可能存在的问题换气次数如果只讲风速的话，将无法对洁净厂房进行评价。设想如果在厂房内只安装了一个面积很小的过滤器，然而只需要很少的风量通过，就会在风口产生一定的风速，然而无论多大的厂房只要有这一点风速就可以算洁净区的话很不合理。因为风速体现的是风量和面积（过滤器的面积）的流速关系，而换气次数体现的是风量和体积（厂房体积）的倍数关系，也就是说体现了整个洁净室内每小时洁净空气轮换的次数。2/6/202329可能存在的问题压差的测试应在所有的门都关闭的条件下，由高压向低压、由平面布置上与外界最远的里间房间开始，依次向外测试；有孔洞相通的不同等级相邻的洁净室（区），其洞口处宜有合理的气流流向等等关于“烟雾”测试国际标准中提到的“气流流型”测试2/6/202330数据分析中可能发生的问题检测项目不全尘粒最大允许数的检测未按两种粒径同时检测换气次数检测时以截面风速代替静压差检测未注明相对位置尘粒最大允许数的检测评价中缺少95％置信上限值洁净区布局或其他方面存在的问题2/6/202331关于悬浮粒子测试时的采样点布置最小采样点数目的确定采样次数采样量采样点布置９５％的置信上限2/6/202332浮游菌测试测试前应检查采样器／培养皿等消毒气流速度和采样时间2/6/202333沉降菌测试测试前的检查采样的步骤真菌的采样2/6/202334洁净室（区）的环境控制微生物的控制人员以及管理良好的规范以及执行2/6/202335X生产区域

禁止的行为X如何减少对生产的威胁2/6/202336良好的卫生和健康习惯2/6/202337及时报告皮肤或其他疾病情况2/6/202338人员的管理有能力，有资格，有经验数量充分组织机构完善、关键岗位人员配备合理生产，工程，维护，保洁等部门所有员工的培训：洁净厂房，卫生学，微生物学以及行为的基本培训制订健康规定，行为规范，服装规则控制人员到最小量，出入控制2/6/202339人体是微生物和颗粒污染的主要来源颗粒无处不在

人眼可见最小颗粒为30微米坐着不动能产生100,000个颗粒行走能产生5,000,000个颗粒跑动能产生15,000,000个颗粒微生物在空气和人体内外表面包括细菌、病毒、霉菌和酵母人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异2/6/202340微生物污染

－难以察觉的污染源一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（>=5um）一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（>=5um）说话1分钟可产生15,000-20,000个颗粒（>=5um）咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒（>=5um）打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒（>=5um）2/6/202341设备表面，墙，地板

每天（100级）或每周（10，000级）进行平板或棉签取样设定微生物污染标准和启动限、报警限自净时间的测试监控举例2/6/202342测试中悬浮粒子与细菌的对比对于控制微生物污染来说，了解微生物的污染途径是必要的。微生物的污染通常有4种途径：自身污染、接触污染、空气污染、其它污染。对于自身污染、接触污染、其它污染均可通过严格管理来控制，而空气污染是由空气净化系统带来的。在《直接接触药品的包装材料和容器生产质量管理规范》中所控制的空气净化系统的悬浮粒子是0.5um和5um粒径的粒子。生物粒子因其生物特异性只能附着于3~7um以上粒径的粒子上生存，即大气菌的效率等价直径为5um。我们的5um记数方法是以5um为底线将粒径比它大的粒子全部记录下来，通常5um以上粒子的多少直接影响到生物粒子的附着量。2/6/202343改进和维护在洁净厂