安维汀肺癌脑转移患者分子靶向治疗的疗效和安全性

肺癌脑转移患者分子靶向治疗的疗效及安全性JXS，男，52岁，PS=0分，吸烟史40包年。无肿瘤家族史主诉：发现右上肺癌两年余，经”泰索帝+顺铂”一线化疗+全颅放疗后PD,2013年10月起感头晕不适，无呕吐MRI提示多发性脑转移伴水肿,下肢活动障碍诊断：右上肺腺癌伴纵隔淋巴结、脑转移、骨转移2013-11开始贝伐珠单抗500mgd1q3w+替莫唑胺200mgd1-d4q4w+培美曲塞800mgd1q3w病史简介2013.11.0916mm12.7mm用药前2014.01.042次化疗后4次化疗后2014.03.278.7mm11.6mm7.4mm8mm治疗后CT评估贝伐珠单抗共给予6次治疗疗效评估：PR目前症状：头晕、头疼消失，无恶心、呕吐症状，四肢活动正常疗效评估主要内容NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用肺癌脑转移发生率脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。10%的患者就诊时出现；25-40%的患者治疗过程中出现；NSCLC脑转移发生率高到低：腺癌大细胞未分化癌鳞癌

Men

Lungandbronchus

28%

Prostate11%

Colonandrectum 8%

Pancreas6%

Leukemia4%

Women

Lungandbronchus26%

Breast15%

Colonandrectum 9%

Pancreas 7%

Ovary 6%1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2011.2.LangerCJ,etal.JClinOncol2005;23:6207-6219

3.ZabelA,etal.LungCancer2004;45(Suppl.2):S247-S252.肺癌脑转移的治疗方法概述手术SRSWBRT化疗EGFR-TKI抗血管生成药物1.LeibelSA.CNSTumors.In,Leibel&PhillpsEds,TextbookofRadiationOncology,p293-323,1998.2.LiJ,etal.JClinOncol2007;25:1260-1266.3.AndrewsDW,etal.Lancet2004;363(9422):1665-1672.抗血管生成治疗?贝伐珠单抗针对EGFR+的患者，使用EGFR-TKI治疗方式？？RTOG9508数据发表后，2008年Sperduto等综合了RTOG的5项研究，提出了新的预后评分量表（GPA）：分值升高→生存状况改善RTOG—GPA评分标准SperdutoPW,etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2008,70,510–514

SperdutoPW,etal.JCO2012;30:419-425主要内容NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用1997年的一项I期临床研究报道了1例致命性脑出血事件：基于这1例患者的报告并且在缺乏安全性数据的情况下，欧洲药品管理局(EMEA)在2004年的首次药品说明书(MAA)中将脑转移列入贝伐珠单抗的禁忌症范畴贝伐珠单抗早期脑转移禁忌的由来肝细胞肝癌(HCC)肺转移患者，29岁在诊断时未发现其出现了脑转移，该患者既往接受过外科切除手术和化疗患者先以3mg/kg的剂量开始使用贝伐珠单抗，在第一周期的第14天时出现了由于颅内出血(ICH)导致的癫痫大发作减压手术显示患者为出血性HCC转移。疑点：该患者非肺癌脑转移患者无法判断出血由贝伐珠单抗引起贝伐珠单抗与脑/CNS转移：临床研究历史贝伐珠单抗用于脑转移患者：荟萃分析BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.13项随机对照临床研究8,443例贝伐珠单抗治疗组对照组CNS转移是入组时排除标准组织专家核查病例资料,发现基线隐匿性的或治疗过程中发生的CNS转移分析CNS转移患者的脑出血情况2项贝伐珠单抗治疗的单组安全性研究(SAiL,ATHENA),4,382例2项入组经治CNS转移患者的前瞻性临床研究(PASSPORT,ATLAS),845例ABC贝伐珠单抗未增加脑转移患者,CNS出血率低BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.CNS转移的肿瘤患者脑出血发生率据历史报道数据约为5~29%经治与未经治CNS转移灶的出血率相近贝伐珠单抗组脑出血的风险未见不成比例的明显增加脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后脑出血发生率极低(基于>13000例各种肿瘤类型患者的安全性数据)脑转移患者可接受贝伐珠单抗为基础的治疗EMA=欧洲药监局BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.2009年3月25日:欧盟取消了说明书限制,允许未经治疗的脑转移患者接受贝伐珠单抗2011～2013年非小细胞肺癌NCCN指南在讨论部分提出:贝伐单抗可以用于CNS转移灶已在治疗的患者总共>13,000例各种肿瘤的患者543例患者脑转移543例患者中,只有7例(1.3%)发生脑出血;无5级事件主要内容NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用贝伐珠单抗在NSCLC脑转移安全性研究大部分病人接受了全脑照射治疗大部分病人同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝治疗大部分病人为多发性脑转移灶主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS非鳞NSCLC,脑转移经治n=115,PS0-1允许同时非甾体抗炎、抗凝、抗血小板、抗癫痫治疗由研究者决定的一线或二线治疗＋Bev15mg/kgq3wBev15mg/kgd1,q3wPD放疗4周手术3月*SrivastavaG,etal.JTO,2009,4(3):333PASSPORT研究PASSPORT：患者基线情况80.0%的患者接受了WBRT多数患者同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝对症治疗73.1%的患者为多发性脑转移灶Socinskietal.JCO2009，27:5255-5261。PASSPORT研究结论Socinskietal.JCO2009,27:5255-5261.76例患者接受了一线治疗，39例患着接受了二线治疗中位随访时间6.3月，平均使用贝伐珠单抗5个周期无≥2级脑出血发生26例患者因副反应中止治疗(24.5%)，37例患者因PD中止治疗(34.9%)对于经过治疗的NSCLC脑转移患者贝伐珠单抗联合化疗或者厄洛替尼安全性良好，脑出血发生率低主要内容NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用主要终点：6个月PFS次要终点：ORR、OS主要排除标准：鳞癌、ECOGPS>1、咯血史、既往接受过针对无症状脑转移的治疗、既往接受过抗血管生成治疗、适合手术或放射手术治疗BRAIN：研究设计Besse,etal.ClinCancerRes.2015；21:1896-903IV期非鳞癌NSCLC患者未经治疗的无症状脑转移(n=91)一线贝伐珠单抗15mg/kgq3w+紫杉醇+

卡铂6周期二线贝伐珠单抗15mg/kgq3w+厄洛替尼n=67n=24治疗直至进展贝伐珠单抗15mg/kgq3w研究始于2009年BRAIN：基线人口学与疾病特征BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.l2008年Sperduto等提出的新预后评分量表（GPA）中，BRAIN人群的分值为0+1+0+0.5=1.5：分值升高→生存状况改善GPA推算可能的中位生存时间为5.5月SperdutoPW,etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2008,70,510–514

SperdutoPW,etal.JCO2012;30:419-425BRAIN：总体疗效远优于GPA预期Besse,etal.ASCO2013.BRAIN：不良事件很低BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.BRAIN：研究结论一线贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇以及二线贝伐珠单抗联合厄洛替尼治初治无症状脑转移NSCLC患者达到了预先设定的主要终点6个月PFS的标准原发肿瘤、颅内转移与颅外转移部位患者的缓解率相似与历史数据相比，颅内出血发生率低本研究的总体安全性与以往研究结果一致,提示含贝伐珠单抗方案治疗CNS转移患者的安全性可接受BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.对于未经治疗的NSCLC无症状脑转移患者贝伐珠单抗联合一线化疗疗效良好，安全性可接受主要内容NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用脑胶质瘤2009年基于II期研究AVF3708g，FDA经由加速审批通道（AcceleratedApproval）批准贝伐珠单抗治疗复发GBM的适应症KreislTN,etal.JClinOncol2009;27(5):740-745.Chinot2012SNOAbst

OT-03n=463n=458减瘤手术或活检随机n=921开始治疗术后4–7周RT+TMZ

安慰剂TMZ

安慰剂RT+TMZ

BEV

10mg/kgq2wTMZ

BEV

10mg/kgq2wBEV

15mg/kgq3w安慰剂同步期6周治疗间歇4周维持期6周期单药期直到PD贝伐珠单抗用于脑胶质瘤的III期试验AVA