妊娠期合并结核、哮喘

妊娠期结核

妊娠期哮喘

2014.1.1妊娠期用药历史回顾1949年己烯雌酚

——60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。

50年代链霉素——导致新生儿听神经损害抗甲状腺药物——导致新生儿甲状腺肿大60年代

反应停事件（Thaladomide，沙利度胺）

60年代，西德研制，治疗妊娠反应。效果很好，在全世界17个国家使用。但不久有15000名有海豹畸形的新生儿或肢体畸形儿出生。

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药物对妊娠的影响1.受精后1周着床，2周形成胚泡：这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生严重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常或出生后生存适应不良。

内容1、FDA分类2、妊娠期合并结核3、妊娠期合并哮喘美国FDA妊娠期药物风险分类（2000年）美国食品和药物管理局根据药物对胎儿的致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为A、B、C、D、X5个等级FDA分类A级在有对照组的研究中，妊娠3个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（也没有对其后6个月危害性的证据），可能对胎儿的影响甚微。B级在动物繁殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表现有不良反应，并未在妊娠3个月的妇女中得到证实（也没有对其后6个月危害性的证据）。C级动物实验中证明对胎儿有不良反应（致畸或杀死胚胎），但并未在孕妇中进行对照研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。D级有对胎儿危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，应用其他药物虽然安全但无效时），仍然要用。X级在动物或人的研究表明它可致胎儿异常，孕妇应用这类药物显然是无益的。

常见抗感染药物的分级

FDA分类抗微生物药A.B.青霉素类头孢菌素类青霉素类＋β内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑甲硝唑呋喃妥因甲硝唑C.亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D.氨基糖苷类四环素类X.奎宁乙硫异烟胺利巴韦林

3、妊娠期合并结核孕妇患有结核时(主要是肺结核),合理的治疗不但对胎儿无害,且能防止胎儿受母体疾病的影响。孕妇在妊娠中后期确诊患结核病后,应当积极治疗,不应认为药物对胎儿有影响而停药,使结核病情得不到控制而扩展。妊娠早期发现结核,可行人工流产术;妊娠中、晚期发现结核病,引产并不比积极抗结核治疗,直至足月分娩者预后好。3、妊娠期合并结核妊娠期抗结核治疗应持更加积极的态度,治疗的方法与非妊娠期相同。晚期妊娠合并结核,可在病情允许情况下,严密观察,产后立即予以抗结核治疗,并停止母乳喂养。少数患者分娩后易造成血行播散性结核病,因而分娩后应加强抗结核治疗。

迄今已明确肯定与胎儿畸形无关的抗结核药有异烟肼、乙胺丁醇。异烟肼配伍乙胺丁醇抗结核治疗,疗程通常为6～12个月（胎儿血药浓度约为母亲血药浓度的30%）RFP由于利福平能抑制DNA依赖的RNA多聚酶，尤其既往动物实验证实妊娠3个月内应用RFP有致畸作用。但国外有文献报道，妊娠期接受RFP抗结核治疗，胎儿畸形发生率在正常胎儿畸形率之内。故美国胸科协会与疾病控制中心把RFP列入首选药物之一。但我国防痨协会明确指出：3个月以内孕妇禁用。PZA

吡嗪酰胺(PZA)孕妇应用本品对胎儿安全性的研究尚不充分，由于PZA有较高肝毒性。每天口服剂量达3g时，约15％患者出现肝损害，妊娠期常在一线抗结核药产生耐药性时应用。

禁用的药物(1)利福霉素类(3个月以内孕妇禁用)(2)异烟胺类(3)氟喹诺酮类(4)氨基糖甙类(5)对氨水杨酸(6)垂体后叶素治疗方案

美国胸科协会和疾病控制中心的推荐，妊娠期间结核首选治疗应该包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇。治疗3个月后．异烟肼和利福平再继续治疗6个月(要求细菌对上述药物敏感)。

而我国的治疗方案：妊娠前3个月，抗结核药的应用以异烟肼(0．3g／d)配用乙胺丁醇(体重<50kg，0．75/d；体重量>50kg，1g／d)。怀孕已过3个月则应用异烟肼加乙胺丁醇的基础上加上利福平(0．3—0．45g／d)。妊娠期合并哮喘

哮喘是妊娠期妇女较常见的合并症。妊娠期合并哮喘的发生率约为1%，出现哮喘持续状态约占0.2%。全球通行的妊娠期哮喘的治疗原则如下：①正确评价产妇和胎儿的临床状况。②避免接触诱发因素。③药物治疗。④健康教育。⑤心理支持。妊娠期应用药物控制哮喘是十分必要的，在考虑妊娠期用药可能对胎儿产生危害的同时，应当考虑哮喘本身对胎儿生长发育有着更为不利的影响。

妊娠对哮喘发作的影响

目前认为,怀孕对哮喘的影响主要包括两个方面:①机械性因素的影响，②怀孕后内分泌系统变化的影响孕激素、雌激素;黄体酮;列腺素F2a

哮喘对妊娠的影响

轻微的以及控制良好的妊娠合并哮喘可以得到好的妊娠结局严重的以及控制不好的妊娠可以导致严重的并发症。比如，剖宫产、先兆子痫、生长发育延迟、早产、产后出血以及其他围产期并发症，并且可以增加母亲的发病率和死亡率。1/3理论哮喘患者在妊娠期约有1／3患者病情加重，1／3患者病情好转，1／3患者病情无特殊变化

治疗原则

药物治疗的首要目的是使患者保持无症状，并使患者在整个妊娠期保持正常的肺功能

①怀孕期间哮喘发作加剧比不服用哮喘药物后果更严重。②临床上对于哮喘的评价包括主观评价和肺功能的评价。

③怀孕期间治疗哮喘的主要目标是避免胎儿缺氧。

④尽可能用非药物治疗，尽可能选用吸入方式，减少口服和静脉给药。

具体用药

肾上腺糖皮质激素

泼尼松FDA划分为C类，是目前临床上应用最广泛的激素制剂。由于胎盘内存在11-β脱氢酶，大部分泼尼松在胎盘内被灭活，对胎儿少有影响。孕期每日服用泼尼松等于或小于10mg，是一个较为通用的安全剂量。病情严重时可每日增至30～40mg，连续3～7d，逐渐减量。

地塞米松

FDA划分为C类，目前尚无关于应用地塞米松致胎儿畸形的报道。因为11-β脱氢酶对地塞米松的灭活作用很弱，故地塞米松被广泛应用于孕周不足34周的早产儿，有明显的促胎肺成熟的作用。

布地奈德

布地奈德是目前FDA批准的唯一一个B级的吸入型皮质激素

吸入剂、喷雾剂、联合制剂

（普米克都保）（信必可）

目前尚无确切证据表明早期使用激素对胎儿有致畸作用。但孕妇不宜长期、大剂量应用激素，否则可导致过期妊娠、宫内发育迟缓，甚至宫内死胎，还可增加母婴感染的机会。

β2受体激动剂

选择性作用于β2受体，具有直接扩张支气管平滑肌，增加纤毛运动，降低血管通透性，抑制肥大细胞及嗜碱性细胞释放过敏性介质的作用，为治疗支气管哮喘急性发作的一线药物。短效β2受体激动剂适用于所有类型的孕期哮喘。给药途径包括吸入、口服。常用药物为沙丁胺醇、特布他林等。长效的β2受体激动剂属于妊娠C类。常用药物有沙美特罗、福莫特罗。特布他林FDA划分为B类。本品最早用于治疗哮喘，现亦用治疗早产。特布他林能迅速通过胎盘，脐血中的药物浓度平均为母血中的36%。动物实验和早期孕妇使用均未发现本品有致畸作用。

口服制剂剂量较大，可能引起孕妇心动过速、产后出血等。但以吸入方式治疗用药剂量少，直接作用于呼吸道，全身的不良反应较少

沙丁胺醇

FDA划分为C类。主要用于治疗支气管哮喘，在产科临床有用于治疗早产。沙丁胺醇能通过胎盘，动物实验表明：小鼠应用本品，胎仔腭裂的发生率增高，与剂量成正相关。孕妇应用本品可引起母婴发生心动过速，以及出现一过性高血糖。由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩，诱发产后出血，故分娩时应避免使用。

M胆碱受体拮抗剂

M胆碱受体拮抗剂可抑制因理化因子激惹气道胆碱能神经末梢而引起的哮喘发作，也适用于因精神紧张、分娩劳累激惹迷走神经而引起的哮喘发作。常用制剂为阿托品或异丙托溴铵的气雾剂。

阿托品

FDA划分为C类，产科临床主要用于手术的麻醉前给药和对胎儿进行应激试验。雾化吸入可通过抑制胎儿的迷走神经，在12-15分钟内使胎心率增加10-35次/分。在人类，未发现本品有致畸作用。

可用于妊娠期痉挛性疼痛

异丙托溴铵

FDA划分为B类，对支气管平滑肌有较高的选择性舒张作用，不良反应比阿托品少，故更安全、有效。动物实验与人类，未见本品明显致畸的报道。

氨茶碱

FDA划分为C类。动物实验证明，孕鼠大剂量静脉注射本品可引起胎仔爪趾畸形，但一般认为在治疗剂量范围内不会导致胎儿发生严重不良反应。

孕妇茶碱血药浓度应维持在5～12μg/mL，当血药浓度大于10μg/mL，可出现短暂的新生儿呕吐、震颤和心动过速;当血药浓度＞30μg/mL时可引起严重中毒。应密切监测血药浓度,静脉使用氨茶碱多用于急性哮喘发作，目前尚未发现该类药物有致畸作用.妊娠期给予缓释茶碱是安全的(5～12μg/mL

).

多索茶碱

FDA划分为C类。其作用和用途与氨茶碱相似，可供口服、肌内注射和静脉注射。据国外监测资料，孕妇早期应用本品，结果显示其新生儿心血管畸形的发生率稍高，不排除与母亲所患疾病相关。

妊娠期妇女慎用,哺乳期妇女禁用

白三烯受体拮抗剂

白三烯受体拮抗剂孟鲁司特和扎鲁司特属妊娠B类药物,可以减轻轻、中度持续哮喘患者的症状、改善肺功能、缓解支气管痉挛,它们的应用不增加早产危险。目前对于白三烯调节剂的人类妊娠研究很有限,ACOG-ACAAI推荐只有在妊娠哮喘患者对其他药物抵抗,并且在妊娠前已显示其具有无可匹敌的疗效,才考虑应用白三烯受体拮抗剂

色苷酸钠

是一种非皮质激素类抗炎制剂，FDA划分为B类。它不能直接舒张支气管平滑肌，但对接触各种变应原引起的即发和迟发性哮喘反应，皆有抑制作用。

其主要机制可能是抑制肥大细胞释放介质，一般用于慢性哮喘患者。在分娩前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好。动物实验未发现本品有致畸作用，