血液和造血功能药物

关于血液和造血功能药物第一页，共三十九页，2022年，8月28日1.抗凝血药凝血因子及凝血过程抗凝血药肝素、低分子量肝素及香豆素类2.纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药（1）纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、阿尼普酶及组织型纤溶酶原激活剂。（2）纤维蛋白溶解抑制药：氨甲苯酸3.促凝血药：维生素K4.抗贫血药及造血细胞生长因子（1）抗贫血药:铁剂、叶酸、维生素B12（2）造血细胞生长因子：红细胞生成素、非格司亭、沙格司亭5.血容量扩充药：右旋糖酐第二页，共三十九页，2022年，8月28日6.抗血小板药（1）抑制血小板代谢的药物环氧酶抑制药-阿司匹林TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫（2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定（3）凝血酶抑制药：阿加曲班（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药

第三页，共三十九页，2022年，8月28日教学基本要求掌握：抗凝血药肝素的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。低分子量肝素、链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂和阿司匹林药理作用与临床应用。熟悉：香豆素类、阿尼普酶、氨甲苯酸、利多格雷、双嘧达莫、噻氯匹定、水蛭素、维生素K、铁剂、叶酸、维生素B12、红细胞生成素、非格司亭、沙格司亭及右旋糖酐的药理作用与临床应用。了解：阿加曲班及凝血酶的作用与应用。贫血的原因及治疗药物。

第四页，共三十九页，2022年，8月28日第一节抗凝血药

一、血液凝固与凝血因子血液凝固因子和同义名因子同义名Ⅰ纤维蛋白原（fibrinogen）Ⅱ凝血酶原（prothrombin）Ⅲ组织凝血激酶（tissuethromboplastin）ⅣCa2+Ⅴ前加速素(proaccelerin)Ⅶ前转变素（proconvertin）Ⅷ抗血友病因子(antihemophilicfactor,AHF)ⅩStruart-ProwerfactorⅪ血浆凝血激酶前质(plasmathromboplastinantecedent,PTA)Ⅻ接触因子（hagemanfactor）ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizingfactor)第五页，共三十九页，2022年，8月28日血液凝固是由多种凝血因子参与的一系列蛋白质的有限水解活化过程。已知的凝血因子有13个，均为蛋白质。血液凝固过程大体分为三个阶段：第一阶段因子Ⅹ被激活为因子Ⅹa；第二阶段凝血酶原被激活为凝血酶；第三阶段纤维蛋白原在凝血酶和Ca2+参与下转为纤维蛋白。按瀑布学说，凝血有内源性凝血和外源性凝血两条通路。内源性通路是指完全靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活，从而发生凝血；外源性通路指被损伤的血管外组织释放因子Ⅲ所发动的凝血通路。血浆中存在的抗凝血物质较重要的是抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）和肝素。此外，还有十余种抗凝蛋白质，如蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白、肝素辅助因子、组织因子通路抑制剂等。第六页，共三十九页，2022年，8月28日第七页，共三十九页，2022年，8月28日第八页，共三十九页，2022年，8月28日肝素

【体内过程】

肝素是带大量阴电荷的大分子，不易通过生物膜，口服不被吸收，常静脉注射给药。【药理作用】在体内、体外肝素均有强大抗凝作用，静脉注射后，抗凝作用立即发生，可灭活多种凝血因子。肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）。肝素分子与AT-Ⅲ结合后，使AT-Ⅲ构型改变，活性部位充分暴露，并迅速与因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ka、纤溶酶等结合，并抑制这些因子。抗凝作用外，肝素还具有：①使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL发挥调血脂作用第九页，共三十九页，2022年，8月28日②抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用

③抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用

④抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝血酶的结果

（凝血酶促进血小板聚集）【临床应用】1．血栓栓塞性疾病。

2．弥散性血管内凝血（DIC）。

3．防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。

4．体外抗凝。第十页，共三十九页，2022年，8月28日不良反应1．出血：可用鱼精蛋白对抗。2．血小板减少症。3．其他偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。第十一页，共三十九页，2022年，8月28日低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）LMWH分子链较短，不能与AT-Ⅲ和凝血酶同时结合形成复合物，因此主要对Ⅹa发挥作用，常用制剂有依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛莫肝素（lomoparin）等，用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。第十二页，共三十九页，2022年，8月28日香豆素类香豆素类（coumarins）是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。常用双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。第十三页，共三十九页，2022年，8月28日【药理作用及机制】

香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ－羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。香豆素类体外抗凝无效。第十四页，共三十九页，2022年，8月28日【临床应用】

口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。

【不良反应】

应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。第十五页，共三十九页，2022年，8月28日第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药

纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维蛋白溶酶原（plasminogen，又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（plasmin，又称纤溶酶），纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又称血栓溶解药（thrombolytics）。第十六页，共三十九页，2022年，8月28日链激酶（streptokinase）

与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物，并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。主要用于血栓栓塞性疾病。不良反应为出血，注射局部血肿。严重出血可注射对羧基苄胺对抗。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。第十七页，共三十九页，2022年，8月28日尿激酶（urokinase）

可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。第十八页，共三十九页，2022年，8月28日阿尼普酶（anistreplase）

进入血液后弥散到血栓含纤维蛋白表面，通过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤维蛋白结合，缓慢脱掉乙酰基后，血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原为纤溶酶而发挥溶解血栓作用。很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。第十九页，共三十九页，2022年，8月28日组织型纤溶酶原激活剂（tissuseplasminogenactivator,t-PA）t-PA在靠近纤维蛋白-纤维蛋白溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶。用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比链激酶高，且不良反应小，是较好的第二代溶栓药。第二代溶栓药还有阿替普酶(alteplase)、西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。第二十页，共三十九页，2022年，8月28日纤维蛋白溶解抑制药

氨甲苯酸（aminomethylbenzoicacid,PAMBA）又称对羧基苄胺，结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。第二十一页，共三十九页，2022年，8月28日第三节抗血小板药

抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。根据作用机制可分为：

①抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林、苯磺唑酮、苯酸咪唑（dazoxibenUK-37248）、蒎

TXA2（pinaneTXA2）等；②阻碍ADP介导的血小板活化的药物；③凝血酶抑制药；④GPⅡb/Ⅲa受体阻断药。第二十二页，共三十九页，2022年，8月28日一、抑制血小板代谢的药物（一）环氧酶抑制药阿司匹林与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，不可逆的抑制COX-1的活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。每日给予小剂量阿司匹林可防治冠状动脉性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等。能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和死亡率降低。第二十三页，共三十九页，2022年，8月28日（二）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物（PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成。从药理学角度具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂会有更高的疗效。

利多格雷（ridogrel）为强大的TXA2合酶抑制药并具中度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。不良反应较轻。第二十四页，共三十九页，2022年，8月28日（三）磷酸二酯酶抑制药

双嘧达莫（dipyridamole）通过①抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量。②增强PGI2活性。③激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性，使cAMP增多。④轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成减少。⑤促进血管内皮细胞PGI2的生成等发挥抗血小板作用。主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术，防止血小板血栓形成。不良反应有胃肠道刺激，由于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。第二十五页，共三十九页，2022年，8月28日二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物

噻氯匹定（ticlopidine）①抑制ADP诱导的α-颗粒分泌，从而抑制血管壁损伤的黏附反应。②抑制纤维蛋白原与受体结合噻氯匹定抑制ADP诱导的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物与纤维酶原结合位点的暴露，因而抑制血小板聚集。③拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用等发挥抗血小板作用。主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。第二十六页，共三十九页，2022年，8月28日三、凝血酶抑制药

凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血酶的作用位点可分为：①双功能凝血酶抑制药，如水蛭素可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合。②阴离子外位点凝血酶抑制药，仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶作用阿加曲班(argatroban)

阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用，最终抑制纤维蛋白的交联，并促使纤维蛋白溶解。第二十七页，共三十九页，2022年，8月28日第三节抗血小板药

阿加曲班(argatroban)

阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用，最终抑制纤维蛋白的交联，并促使纤维蛋白溶解。第二十八页，共三十九页，2022年，8月28日水蛭素（hirudin）和重组水蛭素（lepirudin）水蛭素以1：1分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外循环等。肾衰竭患者慎用。

第二十九页，共三十九页，2022年，8月28日四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻碍血小板同上述配体结合，抑制血小板聚集。阿昔单抗（abciximab,c7E3Fab,ReoPro）是较早的PGⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体，抑制血小板聚集作用明显，对血栓形成、溶栓治疗防血管再闭塞有明显治疗作用。非肽类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药拉米非班（lamifiban）、替罗非班（tirofiban）及可供口服的珍米罗非班（xemilofiban）、夫雷非班（fradafiban）及西拉非班（sibrafiban）等。试用于急性心肌梗死、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死等。第三十页，共三十九页，2022年，8月28日第四节促凝血药

维生素K（vitaminK）【药理作用】维生素K是γ-羧化酶的辅酶，主要作用是参与肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化过程，促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端第10个谷氨酸残基的γ-羧化作用，使这些因子具有活性，与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。

【临床应用】

主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿新生儿出血等患者及香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，亦可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏症。第三十一页，共三十九页，2022年，8月28日第五节抗贫血药及造血细胞生长因子

一、抗贫血药铁剂铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉结合形成血红素。后者再与珠蛋白结合，形成血红蛋白。治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血。第三十二页，共三十九页，2022年，8月28日叶酸（folicacid）

食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸（5-CH3H4PteGlu）。进入细胞后5-甲基四氢叶酸作为甲基供给体使维生素B12转成甲基B12，而自身变为四氢叶酸，后者能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢。用于治疗各种巨幼红细胞性贫血。第三十三页，共三十九页，2022年，8月28日维生素B12（vitaminB12）

维生素B12参与5­-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转移酶促使同型半胱氨酸转为甲硫氨酸和5-甲基四氢叶酸转为四氢叶酸和甲基丙二酰辅酶A变位酶可促使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A的反应。主要用于恶性贫血和巨幼红细胞性贫血。

第三十四页，共三十九页，2022年，8月28日二、造血细胞生长因子

红细胞生成素（erythropoietin,