第七章多基因遗传病151013

第七章多基因遗传病PolygenicinheritancedisordersMultifactorialinheritanceComplexdisordersMultifactorialinheritance

多基因遗传的阈值模型多基因病的遗传特点和再显风险的估计多基因遗传病的研究方法DefinitionofMF遗传因素与环境因素共同作用。其中遗传因素由多个基因决定，环境因素为该病的诱发因素。Multifactorialorpolygenicinheriteddisordersresultfromacombinationofgeneticandenvironmentalfactors.Featuresofpolygenes等显性(co-dominant)不连锁性(non-linkage)微效基因(minorgene)累加效应(additiveeffect)主基因(majorgene)效应ClassificationofMFCommondiseases(常见病)diabetesmellitus,hypertension,schizophrenia,pepticulcer,asthma…Congenitalmalformations(先天畸形)cleftlip,cleftpalate,neuraltubedefects,congenitalheartdisease,anencephaly…中国心血管病2009报告中国心血管病人至少有2.3亿，高血压患者两亿，脑卒中患者700万，心肌梗死患者200万，心力衰竭患者420万，先心病患者200万，平均每10个成年人中就有两个人患心血管病。该报告还预估我国每年心血管病死亡人数大约在300万人，平均每10秒就有1人死于心血管病。

CongenitalmalformationQualitativetraits（质量性状）属交替性状变异，呈双峰或三峰性，表现为有或无，符合Mendel遗传规律，子代发生率为1/2或1/4。Quantitativetraits(数量性状)属连续性状变异，呈正态分布，单峰性，不符合Mendel遗传规律，子代发生率为1%～10%。Pedigreeofafamilywithretinitispigmentosa（色素沉着性视网膜炎）duetodigenicinheritance.Peripherin(外周蛋白)locusatfirstline.ROM1locusatsecondline.Filledsymbolsareaffected.+:normal;mut:mutantallele.Hirschsprung‘sdisease,orcongenitalaganglionicmegacolon.Trigenicormoregenicinheritance?Normaldistributionmodel(正态分布阈值模型)血压高低与多基因遗传血压高低的正态分布阈值模型假设三对不连锁的等位基因决定血压高低：A1、

A2;B1、

B2;C1、

C2

每一对基因的表现行为符合分离律，三对基因之间的组合符合自由组合律。

A1A2;B1B2;C1C2的基因频率都是1/2。假设标号1的基因使血压偏低，而标号2的基因使血压偏高。三对非连锁基因的频数分布Environmentalfactors如饮食结构、工作或学习压力、心情好坏。这三对环境因素随机组合的结果，其相应频数组成柱形图，同样可连成一条接近正态分布的曲线。遗传因素和环境条件二者组合，使数量性状的表现型出现数量级差，其分布接近于正态分布曲线。GeneticfactorsandenvironmentalfactorsGE+Normaldistribution血压变化正态分布的特征均数：x=∑xi/n标准差：s=√∑(xi–x)2/n面积与均数、标准差的关系：用曲线下的面积表示。正态分布曲线下的面积、均数与标准差之间的关系SomeconceptsofMFSusceptibility(易感性)

由遗传素质决定一个个体得多基因遗传病的风险称为易感性。如高血压。Liability(易患性)

一个个体由遗传素质和环境条件共同作用所决定得多基因遗传病的风险称为易患性。如高血压。Threshold(阈值)

由易患性所导致的多基因遗传病的最低发病限度称为阈值。Heritability（遗传度/力）遗传因素即致病基因在决定某种疾病表现型中所起作用的大小，被称为遗传度或遗传力。用H或h2表示。Falconer公式（群体与亲属发病率）Holzinger公式（双生子法）FalconerformulaFalconer公式（1965）：群体与亲属发病率

h2=b/kb=(Xg－Xr)/age.g.先天性房间隔缺损：

qg=0.1%,qr=3.3%,k=½查表得：

b=(Xg－

Xr)/ag

=(3.090－

1.838)/3.367=0.37h2=b/k=0.37/0.5=0.74=74%群体易患性曲线患者一级亲属易患性曲线Falconerformula对照组公式：已知肾结石qr=0.025,qc=0.004,求遗传度？

b=p(Xc－

Xr)/ac,查表得:

p=1－

qc=0.996

b=0.233

h2=b/k=0.233/0.5=0.466HolzingerformulaHolzinger公式/双生子法（1929）躁狂抑郁性精神病：单卵一致率67%，二卵一致率5%，求遗传度？

H=（单卵双生一致率－二卵双生一致率）/（1－二卵双生一致率）

=(0.67－

0.05)/(1－

0.05)=0.6526=65.26%HeritabilityinsomeMFD疾病与畸形qg(%)qr(%)h2(%)哮喘4.02080精神分裂症1.01080原发性高血压4~820~3062强直性脊柱炎0.2男患7,女患2701型糖尿病0.22~5752型糖尿病2~335冠心病2.5735无脑儿0.2260唇裂+腭裂0.17476Significanceofheritability仅表明多基因遗传病中遗传因素作用的相对大小。是一个群体概念，对个人没有意义。是针对特定人群，特定环境来说的,对其他环境和人群没有意义。多基因遗传病的遗传特点发病与性别无关；受多对易感基因所控制，相互间不连锁；大部分易感基因的作用很微小；为数量性状变异，呈正态分布格局；不符合孟德尔遗传规律；同卵双生一致率高于异卵双生；环境因素常作为疾病的诱发因素；qg为0.1%~1.0%，qr为1.0%~10.0%。多基因遗传病的再显风险患者亲属的发病率与亲缘级数成反比。随着亲缘级数的递增逐步向群体水平回归一级亲属发病率接近群体发病率的开方。

qr=√qg(Edwards公式)病名患者同胞发病率期望频率√qg

室间隔缺损4.34.2动脉导管未闭3.22.6Fallot四联症2.22.6房间隔缺损3.22.6多基因遗传病的再显风险亲属中患病人数越多再显风险越高。例如：唇裂、腭裂

父母正常：第一胎发病风险为群体发病（0.17%)，第一胎为患儿，第二胎风险为4%。第一、第二胎均为患儿，第三胎风险为10%。多基因遗传病的再显风险患者亲属的病情越重再显风险率越高。患儿的病情越严重，表明双亲携带的致病基因数越多，因此子代的复发风险越高。患儿严重程度同胞复发风险单侧唇裂，无腭裂

2.46%单侧唇裂腭裂

4.2%双侧唇裂腭裂

5.6%±±多基因遗传病的再显风险多基因病的发病存在两性差异时，发病阈值高的性别一旦发病子代再显风险增高。多基因遗传病的再显风险多基因遗传病的研究方法实验方法：候选基因法、全基因组扫描取样：大家系、同胞对、隔离群体、病例组与对照组分析方法：复合分离分析、连锁分析、关联分析、全基因组关联分析。已在研究的疾病：哮喘、精神分裂症、高血压症、糖尿病、冠心病等。Genome-wideassociationstudy,GWAS全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)：指在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因（SNP）与疾病的关联研究，全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。Klein等于2005年率先在《Science》上发表了应用GWAS方法证实年龄相关的黄斑变性与补体因子h基因之间存在强烈的关联。2010年，Stahl等在《NatGenet

》上发表了应用GWAS荟萃分析法识别7个新的类风湿性关节炎的易感基因，包括IL6ST,SPRED2,RBPJ,CCR6,IRF5,PXK和AFF3。目前已有1960余篇采用GWAS方法定位多基因遗传病易感基因的论文发表。/gwastudies/中国GWAS的发展贺林等开展对精神分裂症的GWAS，发现ZNF804A基因与精神分裂症的易感性相关；张学军等开展银屑病的GWAS研究，发现了编码晚期角质化包膜（LCE）基因簇与银屑病的遗传关联性；此后，又陆续完成对系统性红斑狼疮、麻风、白癜风的GWAS。曾益新等开展的鼻咽癌GWAS；贺福初和周钢桥等开展乙肝病毒相关肝癌的GWAS；王立东等开展的食管癌GWAS发现两个新的食管癌易感基因PLCE1和C20orf54。PublishedGenome-WideAssociationsthrough12/2013PublishedGWAatp≤5X10-8