G+感染,部位不同,药物不同,剂量不同

G+球菌感染部位不同、药物不同、剂量不同

Healthcare-AssociatedInfectionsinICUs,2013

TaiwanNosocomialInfectionSurveillanceSystems(TNIS)ProportionsofPathogensCausingHealthcare-associatedBSIinICUsTNIS,Taiwan,2003-2013RegionalHospitals(n=82)MedicalCenters(n=21)Anti-GPCAgents-SummaryMRSAVREIncidenceDecreasingIncreasingMajorclonesST5,ST59-IV,ST59-VT,ST239ST17,ST18,ST78,ST414TreatmentVancomycinAllsites,loading/serumlevelNotrecommendedTeicoplaninYes,loading,NOTforCNSinfectionVerylimitedroleDaptomycinYes,NOT

forpneumoniaorCNSinfectionYes,NOTforpneumoniaorCNSinfectionLinezolidYes,NOT

forBSI(?)YesTigecyclineYes,NOT

forBSI,UTIorCNSinfectionYes,NOT

forBSI,UTI,orCNSinfectionMainResistancePatterns

GPC,

China,CHINET2013Resistant(no.ofallisolates)%(isolates)MRSA(8,127)45.2MRCoNS(4,354)73.5VRE(E.faecalis)(3,283)0.2VRE(E.faecium)(3,062)3.0汪复等.中国感染与化疗杂志2014;14:369-78.VancomycinTherapeuticGuidelines

RecommendedbyIDSA,ASHSP,SIDPAloadingdoseof25–30mg/kgTroughlevels(effectiveness)Obtainedjustbeforethefourthdoses>10g/mLtoavoidthedevelopmentofhVISA>15-20g/mLforcomplicatedinfections(bacteremia,endocarditis,osteomyelitis,prostheticjointinfection,HAP/VAP,meningitis)AUC/MICof>400(troughlevel>15-20g/mL)

MIC1mg/L:15–20mg/kgevery8–12h(1.5gq12h)MIC2mg/L:notachievableIndividualdoses>1g,extendedinfusionperiod(1.5–2h)RybakMJetal.ClinInfectDis2009;49:325-7.LiuCetal.ClinInfectDis2011;1–38.HigherInfection-relatedMortality

inIVDUwithMSSAIE

Vancomycinvsβ-lactamsP=0.08P=0.005P=0.04P=0.02LodiseTPJretal.AntimicrobAgentsChemother2007;51:3731–3IVDU,intravenousdrugusersMICsofbothagents:similarVancomycin:delayedresponse,prolongedbacteremia,andfever-lactams:morerapidlyandcompletelybactericidalthanvancomycinPatelNetal.ClinInfectDis2011;52:969-74.VancomycinProbabilityofAchievinganAUC/MICRatioMICValue,andProbabilityofaNephrotoxicEventPKProfileofagainstMRSADrugregimenCFR(%)probabilityoftargetattainment(PTA)Range(MIC90)

(g/ml)ICUNon-ICURespiratory/bloodVancomycin15mg/kgq12h7274710.5-2(2)Vancomycin1000mgq8h899189Linezolid600mgi.v.q12h9798980.25–2(1)Tigecycline50mgq12h939392≤0.064-0.5(0.25)Daptomycin6mg/kgq24h1001001000.125–4(1)HousmanSTetal.IntJAntimicrobAgents2014(online)AgainstMRSA,ceftaroline,daptomycin,linezolidandtigecyclineallachievedCFRs≥90%usingthecurrentlyapproveddosingregimens,whilstonlymoreaggressivedosingregimensofvancomycin(i.e.15mg/kgor1000mgq8h)appeartopro-ducesufficientlyhighexposuresagainstthisincreasinglyprevalentpathogen.PDtargets(freeAUC24/MIC)Vancomycin400;linezolid>82.9;tigecycline17.9;daptomycin>40InfluenceofTeicoplaninMICs

onoutcomeswithMRSABacteraemia

AHospital-basedRetrospectiveStudyTeicoplaninEtestMICsandtreatmentoutcomesforMRSAbacteraemia(N=101)Significantunfavourableoutcome:COPD,bacteremicpneumoniaorhigherPittsburghbacteremiascoreIndependentriskfactorsforunfavourableoutcomebymultivariateanalysisTeicoplaninMIC>1.5mg/L,higherPittsburghbacteraemiascoreandbacteraemicpneumoniaChangHJ,etal.JAntimicrobChemother2012;67:736-41.TeicoplaninMIC(mg/L)Outcome(%)BSI-relatedmortality(%)≤1.5(n=56)66.126.8>1.5(n=45)28.9(P<0.001)48.9(P=0.022)CLSI2014S8mg/LDaptomycinDosing

2014SanfordGuideCrCr(mL/min)Dose(intervaladjustment)>904-6mg/kg/d>30-904-6mg/kg/d<306mg/kg/48hCRRT8mg/kg/48h(6-10mg/kg/d)HEMO&CAPD6mg/kg/48h(duringorafter48hdialysisifpossible);Ifnextplanneddialysis72haway,give9mg/kgCRRT,continuousrenalreplacementtherapyOncedailydosingwithlessfrequentCPKincreaseandmyopathyInfection2013;41:553-7.StrategiestoImproveOutcome

inMRSABacteraemiaSituationStrategyRiskassessforMRSAcolonizationinsepticpatientsifpositive,includeMRSAcoverinempiricaltreatmentRapidscreenforMRSAcolonizationifpositive,includeMRSAcoverinempiricaltreatmentUseglycopeptidesa(trough10–15mg/L)Ifinfectionnotlife-threateningandMIC1.0mg/LormodalvancomycinMICinthehospital1.0mg/LUsedaptomycin8–10mg/kgIfinfectionislife-threateningorEtestMIC1.5mg/Ltovancomycinorpreviousvancomycinuse(checkdaptomycinMIC)GouldIM.IntJAntimicrobAgents2013;42S:S17-21.aChangetodaptomycinifbecomesseptic,isslowtorespondorhasprolongedbacteremia(>48hand/orMIC≥1.5mg/L);checkdaptomycinMICifpreviousglycopeptidetherapyRelationshipofTeicoplaninMICsandTeicoplaninTreatmentforMRSAPneumoniaAhigherloadingdoseofteicoplanin(e.g.,12mg/kg)maycorrelatewithabetteroutcomeorahigherserumlevel(n=31)(n=49)ChenKYetal.JMicrobiolImmunolInfect2013;46:210-6.RelloJ.JChemother.2005;17(Suppl1):12-22.TigecyclinePharmacologyLinearpharmacokineticsCmax=0.87µg/mLCmin=0.13µg/mLAUC0-24h=4.7µg•h/mLt½=42hours(37-38h)Vss=639L,significanttissueuptakeSteady-StateSerumConcentrations0.010.1110024681012TimePost-Dose(hr)Concentrationlog(µg/mL)Tigecycline

FDA-ApprovedInterpretiveCriteria

MIC(g/mL) Diskdiffusion(mm)Organism S I R S I RS.aureus ≤0.5 - - 19 - -Streptococcusspp.(otherthanS.pneumoniae)≤0.25 - - 19 - -E.faecalis(VSEonly) Enterobacteriaceaea

2 48 1915-1814

Acinetobacterspp.b

2 48 1613-1512

Anaerobes(agardilution)≤4 816 n/an/an/a aTigecyclinehasdecreasedinvitrosusceptibilityagainstMorganellaspp.,Proteusspp.,andProvidenciaspp.JonesRN.etal.JClinMicrobiol2007;45:227-30.EUCAST≤1No≤0.5≤0.25Tigecycline

FDA-ApprovedInterpretiveCriteria

MIC(g/mL) Diskdiffusion(mm)Organism S I R S I RS.aureus ≤0.5 - - 19 - -Streptococcusspp.(otherthanS.pneumoniae)≤0.25 - - 19 - -E.faecalis(VSEonly) Enterobacteriaceaea

2 48 1915-1814

Acinetobacterspp.b

2 48 1613-1512

Anaerobes(agardilution)≤4 816 n/an/an/a aTigecyclinehasdecreasedinvitrosusceptibilityagainstMorganellaspp.,Proteusspp.,andProvidenciaspp.JonesRN.etal.JClinMicrobiol2007;45:227-30.EUCAST≤1No≤0.5≤0.25Tigecycline

FDA-ApprovedInterpretiveCriteria

MIC(g/mL) Diskdiffusion(mm)Organism S I R S I RS.aureus ≤0.5 - - 19 - -Streptococcusspp.(otherthanS.pneumoniae)≤0.25 - - 19 - -E.faecalis(VSEonly) Enterobacteriaceaea

2 48 1915-1814

Acinetobacterspp.b

2 48 1613-1512

Anaerobes(agardilution)≤4 816 n/an/an/a aTigecyclinehasdecreasedinvitrosusceptibilityagainstMorganellaspp.,Proteusspp.,andProvidenciaspp.JonesRN.etal.JClinMicrobiol2007;45:227-30.EUCAST≤1No≤0.5≤0.25主要内容达托霉素的治疗优势感染性心内膜炎的抗感染治疗原则1感染性心内膜炎的流行病学概述宿主-人药物-抗生素病原-细菌感染防御机制药代动力学不良反应耐药性抗感染20剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics

药动学Pharmacodynamics

药效学抗菌药物的药动学与药效学抗菌药临床药理学的研究范畴药代动力学(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。药效动力学(Pharmacodynamics,PD)研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。22抗菌药药效学与药代动力学关系研究PK/PD关系曲线23PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC24抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。251、浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：SBA（血清杀菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等26

AUIC指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125SIT-1h，对G+球菌则为30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)应注意AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24hAUC面积小增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-8627当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。这类药有：β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类2、时间依赖性抗生素28时间依赖性抗菌药物评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为T>MIC时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用%T>MIC表示，

%T>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果

%T>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意29PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：时间依赖性抗生素：

T>MIC明显缩短30合理、科学使用抗生素时间依赖性抗生素

关键：优化细菌暴露于药物的时间

临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间浓度依赖性抗生素

关键：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC

临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少31给药方案设计

为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。抗菌药物临床应用指导原则

32

抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PK参数药物时间依赖型（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B3333AntiMRSA比较

–分类BrandNameCubicin®

Tygacil®

Zyvox®

Vancocin®

Targocid®

DaptomycinTigecycline

Linezolid

VancomycinTeicoplanin

USLaunch2003200520001964noneClasscycliclipopeptide

glycylcycline

oxazolidinoneglycopeptideglycopeptidecidal/staticrapidlycidalstaticstaticslowlycidal

slowlycidal

LocationofactivityCellMembraneRibosomalsubunitRibosomalRNAsubunitCellWallCellWall3434TissueVancomycinTeicoplaninLinezolidDaptomycinBone7-13%150-60%860%12117.0%16CSF0-18%2.3~10%970%136.0%Lungalveolar11-17%4,5132%450%139.3%Blisterfluid20-30%77%10104%1468.4%17Muscle~30%6~40%1194%12-Peritonealfluid~20%7~40%1061%1535.1%17Bloodclottissue---72.7%17Synovialfluid---70.0%181.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

16.Friederike2010;17.Steenbergen2005

;18.N.D.Ritchie2010Anti-MRSADrugTissuePenetration(%)ICU血流感染发生率高自20世纪80年代以来，随着医疗技术水平的不断提高、大手术的开展、损伤性器械在检查和治疗中应用的增多，血流感染(BSI)的发病率随之上升1院内获得性感染血流感染占院内获得性感染的10%~20%251%的血流感染发生在ICU31.汪复主编.《实用抗感染治疗学》.2.MeadowsC,etal.Abstractsofthe29thInternationalSymposiumonIntensiveCareandEmergencyMedicine[J].CriticalCare.2009;13(1):S1-S209.3.WisplinghoffH,etal.ClinInfectDis.2004Aug1;39(3):309-317.

血流感染进一步发展，易进展为脓毒症细菌感染的严重阶段，是由感染导致的一种全身性炎症反应综合征进一步发展易引起多器官功能障碍（如急性肾功能衰竭、ARDS、肝功能衰竭等)血流感染菌血症败血症脓毒症ARDS:急性呼吸窘迫综合征汪复主编.《实用抗感染治疗学》.脓毒症的发生增加ICU患者死亡率研究显示，ICU脓毒症的发生率与死亡率密切相关，脓毒症患者死亡率明显高于无脓毒症患者死亡率%270/1970313/1117 334/1970413/1117P＜0.05P＜0.05一项多中心、观察性、队列研究，2002年期间对24个欧洲国家的198家ICU的3417名患者进行研究，以更好了解欧洲ICU脓毒症的发病率及危重病人的特点VincentJL,etal.CritCareMed.2006;34(2):344–353.感染性心内膜炎是血流感染的主要并发症之一导管相关性血流感染指南指出，IE是其主要并发症之一，并且置入血管内导管是院内心内膜炎常见的已确定原因化脓性血栓形成持续血流感染感染性心内膜炎(IE)置入血管内导管是院内心内膜炎常见的已确定原因，三分之一至三分之二患者因此发病导管相关性血流感染主要并发症

MermelLA,etal.ClinInfectDis.2001;32(9):1249-72.

ICU血流感染的致病菌以G+菌为主国内外研究显示，ICU血流感染的致病菌以G+菌为主1,2国内ICU血流感染病原菌研究结果1国外ICU血流感染病原菌研究结果2构成比%回顾性分析2010-2012年我院ICU18831份临床血流感染患者血培养标本，探讨ICU内血流感染的病原菌分布及耐药性情况，为临床合理选用抗生素提供依据1.江玲芝,等.中国现代医生.2013;51(23):85-90.2.WisplinghoffH,etalClinInfectDis.2004;39(3):309-17.于1995-2002年对美国49家医院24179例院内BSI患者进行为期7.5年的全国范围同时监测研究，分析院内BSI的流行病学及微生物学构成比%G+菌中葡萄球菌的检出率较高ICU血流感染主要致病菌有凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌等比例%ICU血流感染主要致病菌分布CoNS:凝固酶阴性葡萄球菌；于1995-2002年对美国49家医院24179例院内BSI患者(ICU10515例)进行为期7.5年的全国范围同时监测研究，分析院内BSI的流行病学及微生物学WisplinghoffH,etalClinInfectDis.2004;39(3):309-17.N=10515ICU血流感染致病菌耐药严重ICU血流感染中MRSA和MRCNS检出率高1，并且致病菌耐药率显著高于非ICU患者2ICU血流感染致病菌耐药率显著高于非ICU21.江玲芝,等.中国现代医生.2013;51(23):85-90.2.WisplinghoffH,etalClinInfectDis.2004;39(3):309-17.于1995-2002年对美国49家医院24179例院内BSI患者进行为期7.5年的全国范围同时监测研究，分析院内BSI的流行病学及微生物学;*:耐甲氧西林;#:耐万古霉素;^:P＜0.05;

⊥:P＜0.01*^#^*⊥检出率%N=19N=253ICU血流感染中MRSA和MRCNS的检出率MRCNS:耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌;MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;回顾性分析2010-2012年我院ICU18831份临床血流感染患者血培养标本，探讨ICU内血流感染的病原菌分布及耐药性情况，为临床合理选用抗生素提供依据耐药菌的比例%主要内容ICU中血流感染疾病概述Ｇ＋血流感染的治疗的新选择２怀疑血流感染的患者应进行经验性抗菌治疗高度怀疑血流感染需行血培养的患者应经验性抗菌治疗48-72h后根据血培养结果以及临床反应调整治疗方案1,21.汪复,等主编.《实用抗感染治疗学》.2.Rodríguez-BañoJ,etal.ExpertRevAntiInfectTher.2010Jul;8(7):815-29.

早期诊断，及时合理应用抗生素是提高血流感染治疗效果的关键，面对众多抗生素，我们应该如何选择？万古霉素一直是MRSA标准治疗药物，是否仍适合当前治疗所需？标准治疗=理想治疗？MinervaAnestesiol.2011Aug;77(8):821-7.患者病情发展比较迅猛,死亡率较高,一个理想的治G+BSI的药物应具备以下特点:a)有快速杀菌作用的杀菌剂b)对生物被膜有很好的穿透性c)方便的给药模式d)良好的安全性e)对于不同的耐药菌,包括MSSA,MRSA,hVISAandVRE都有类似的抗菌活性达托霉素vs.万古霉素达托霉素万古霉素杀菌作用快（4小时降低MRSA4Log）慢（24小时降低MRSA4Log）临床起效快慢对静止期细菌杀菌性强无对生物被膜穿透性强无不良反应CPK肾毒性妊娠分级B（妊娠分级）C（妊娠分级）血药浓度监测不需要需要对常见G+敏感性及临床疗效好Sa(MRSA/MSSA),CoNS,VRE,hVISAMRSA,MRCNS万古霉素治疗葡萄球菌血流感染/

感染性心内膜炎的局限－万古霉素MIC升高，AUIC不达标而导致临床治疗失败－药学特点：慢速杀菌剂，不能快速杀灭细菌PK/PD个体差异大，治疗窗口窄，需要监测安全性－肾毒性、红人综合症万古霉素MIC值提示MRSA的病死率SorianoAetal.ClinInfectDis2008;46:193–200处理组病死率

(OR[95%CI])P-值万古霉素MIC=1μg/ml*1万古霉素MIC=1.5μg/ml*2.86(0.87,9.35)0.08万古霉素MIC=2μg/ml*6.39(1.68,24.3)<0.001不恰当的治疗†3.62(1.20,10.9)<0.0010.5

12510*E-test分析显示万古霉素的MIC对第一次MRSA分离起决定作用

†不恰当的治疗是指对MRSA耐药株的经验治疗增加万古霉素剂量能增加疗效？万古霉素杀菌活性与AUC24h/MIC相关谷浓度>10mg/ml可能防止MIC增高和出现hVISA,VISAAUC/MIC≥400ug.h/ml，谷浓度15-20ug/ml疗效良好

(ATS/IDSAGuidelinesformanagementofadultswithHAP,VAP,HCP)近期研究万古MIC2≥

ug/ml疗效减低剂量增加导致肾毒性增加万古霉素的低谷浓度预示着高的临床失败率谷浓度(mg/L)治疗失败<10(n=70)46(66%)*10–15(n=90)52(58%)*15–20(n=86)34(40%)>20(n=62)31(50%)1。KullarR,DavisSL,LevineDP,etal.Impactofvancomycinexposureonoutcomesinpatientswithmethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia:supportforconsensusguidelinessuggestedtargets.ClinInfectDis2011;52:975-981谷浓度(mg/L)MeanAUC29.4µg/mL318±111µg/h/mL20.4µg/mL418±152µg/h/mL1Moise-BroderClinPharmacok2004;43:925-42;2JeffresChest2006;130:947-552CharlesPCID2004;38:448-51;3JeffresMChest2006;4HidayatLArchInternMed2006;166:2138-44;LodiseAAC2008;52:3315-20;MaorJID2009;199:619-24P<0.05万古霉素AUC/MIC>400所需要剂量万古霉素PK/PD:AUC/MIC>400所对应的MIC与给药剂量的关系但>4g/d潜在的肾毒性InfectiousDiseaseinClinicalPractice200816(S2)MICVancomycindose≦0.5μg/mL2g/d1μg/mL4g/d2μg/mL8g/d

万古霉素PTA达成与肾毒性的关系ClinicalInfectiousDiseases2011;52(8):969–974Liuetal.ClinInfectDis2011Jan42011年美国发布IDSA

MRSA感染治疗指南制定指南的背景－万古霉素的敏感性下降现在对MRSA的治疗不像以前那么简单环境在变化,我们不能再单纯的推荐万古霉素还有其他选择:如达托霉素、利奈唑胺等IDSA

MRSA指南最高级别推荐使用达托霉素治疗菌血症和心内膜炎Liu

C,

et

al..

Clinical

Infectious

Diseases,

2011:

1-38.IDSA：美国感染性疾病学会，MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌成人菌血症或自体瓣膜感染性心内膜炎的抗菌治疗推荐治疗成人用量等级评论万古霉素15-20mg/kg/剂IVq8-12hA-II不建议在万古霉素中加入庆大霉素(A-II)或利福平(A-I)达托霉素6mg/kg/剂IVQDA-I一些专家建议使用更高剂量，8-10mg/kg/天IVQD(B-III)推荐的治疗持续时间非复杂性菌血症–至少2周复杂性菌血症–4-6周自体瓣膜感染性心内膜炎–6周ESCMID/ISC专家共识-MRSA血流感染的治疗策略GouldIM,CaudaR,EspositoS,etal.Managementofseriousmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfections:whatarethelimits?IntJAntimicrobAgents2011;37:202-209MRSA感染一线治疗二线治疗菌血症/心内膜炎经验性治疗万古霉素：初始治疗的标准选择，尤其当：感染并不致命aMIC≤1mg/L或未知对于严重感染，应加用半合成青霉素以覆盖MSSA满足下列情况时，应改为达托霉素b：治疗反应缓慢复杂性菌血症，复发或突破性MRSA菌血症MIC>1mg/L如果患者既往曾使用糖肽类抗生素，应核实达托霉素MIC满足下列情况时，初始一线治疗应使用达托霉素：感染为致命性肾功能损害糖肽类抗生素MIC>1.0mg/L既往经过恰当的糖肽类抗生素治疗（核实达托霉素MIC）导管相关感染，患者病情稳定，无并发症的证据达托霉素剂量应为8-10mg/kg达托霉素在G+血流感染的治疗优势对于严重及危及生命的革兰氏阳性菌感染，能够快速控制感染，安全性优的药物将使得患者获益最大。达托霉素是个快速杀菌药物，对于生物被膜及其他静止生长期细菌具有快速强大的杀菌作用，是治疗严重耐药革兰氏阳性菌感染的可靠药物。作用位点在细菌细胞膜与G+菌细胞膜不可逆结合使细胞膜快速去极化导致细菌非溶解性死亡对生长期和静止期细菌均有快速杀菌作用SilvermanJA,PerlmutterNG,ShapiroHM.AntimicrobAgentsChemother.分子式：C72H101N17O26

分子量：1620.67亲脂端达托霉素—首个全新环脂肽类全新一类抗生素，具有独特的杀菌机制达托霉素独特的作用机制保证疗效达托霉素2小时即可降低3log10的MRSA菌落单位，达到杀菌效果，4小时即可灭杀MRSA至最低检测范围CritCareMed2006;34:1589–1596.体外研究显示-达托霉素具有快速的杀菌活性AntimicrobialAgentsandChemotherapy，Dec.2004，P4665-4672.体外实验显示-达托霉素对静止生长期MRSA保持快速杀菌活性达托霉素对免疫低下宿主有快速强效的杀菌特性动物实验表明：达托霉素对于感染MRSA的宿主，无论健康或粒缺，均有快速、强效的杀菌活性MortinLI,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51:1787-1794.达托霉素不会造成细菌崩解，可以减少炎性反应达托霉素不会造成细菌崩解，可以减少因细菌死亡溶解而释放细菌毒素入血所引起的毒性反应没有抗生素达托霉素8mg/L,1h达托霉素8mg/L,24h达托霉素不会造成MRSA死亡后崩解11.WaleLJ,etal.JMedMicrobiol.1989Sep;30(1):45-9.2.EnglishBK,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Jun;50(6):2225-7.1：研究达托霉素对从既往研究中随机选取的2株金黄色葡萄球菌和1株肠球菌的体外活性及杀菌时细菌形态的改变达托霉素对于MRSA炎症因子释放量显著低于万古霉素2010000200003000040000500006000070000TNF,pg/ml社区获得性MRSA达托霉素万古霉素**2：分析研究达托霉素、万古霉素、苯唑西林治疗临床分离到的6株金黄色葡萄球菌感染时，采用酶联免疫吸附测定TNF炎症因子的释放量；*:p<0.05院内获得性MRSAMeanCFU/mlofMRSAinBiofilm达托霉素可有效对抗生物被膜Raad,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2007,51:1656–1660Dapto,达托霉素;Lzd,利奈唑胺;Vanco,万古霉素;Tige,替加环素;Mino,米诺环素;Rifam,利福平不同抗生素使用24h后对生物被膜下的MRSA的作用效果在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比较在MRSA生物被膜模型中的时间杀菌曲线64VancomycinControlCeftriaxoneDaptomycinTheAmericanJournalofSurgery192(2006)344–354Day1Day2Day4达托霉素对生物被膜下的金黄色葡萄球菌的清除作用达托霉素的治疗金黄色葡萄球菌感染疗效不亚于2个标准治疗，且对MRSA和MSSA疗效一致144.644.4临床有效率(%)a010203040506070MRSAMSSA达托霉素MRSA=methicillin-resistantS.aureus;MSSA=methicillin-susceptibleS.aureus;ITT=intenttotreat;CI=confidenceinterval.aSuccessratesforpathogen-specifictherapyat6-wkTestofCureinMRSAandMSSApatients(ITTpopulation);bMeanvancomycintroughwas14.1µg/mL.1.Dataonfile.CubistPharmaceuticals,Inc.;Lexington,MA.20/4533/7432.6DifferenceinSuccessRates(95%CI):11.8%(–8.3,32.1)14/43万古霉素b

+庆大霉素46.7DifferenceinSuccessRates(95%CI):–2.1%(–19.0,14.9)28/60半合成青霉素

+庆大霉素65达托霉素治疗血流感染起效快研究显示，在针对肿瘤病人的G+菌导管相关性血流感染时，达托霉素在48小时内快速改善患者症状、清除细菌患者百分比%达托霉素N=38万古霉素N=40P=0.04症状缓解时间（天）达托霉素48小时患者症状缓解比例高于万古霉素48小时细菌清除率%达托霉素48小时细菌清除率优于万古霉素2006-2008年对一项前瞻性研究，达托霉素6mg/kg治疗38例肿瘤病人的革兰阳性导管相关性血流感染与传统的万古霉素治疗40例比较起有效性与安全性ChaftariAM,etal.IntJAntimicrobAgents.2010Aug;36(2):182-6.P＜0.001欧洲注册研究显示达托霉素治疗IE成功率高欧洲注册研究显示达托霉素治疗IE成功率高未进行手术的左侧或右侧IE(n=196) 总计(n=378)右侧IE(n=92)左侧IE(n=286)手术后左侧或右侧IE(n=174)患者比例%2006年-2010年间的欧洲注册研究，对3621名IE患者进行回顾性分析，其中378名接受达托霉素治疗，研究目的评估达托霉素对心内膜炎患者的疗效DohmenPM,etal.JAntimicrobChemother2013;68:936–942.大剂量达托霉素可作为G+菌引起的左侧IE标准治疗方案的替代方案研究显示，达托霉素在细菌清除速度及缩短住院时间方面均优于IE标准治疗方案。该研究作者认为，大剂量达托霉素可有效替代G+菌引起的左侧IE标准治疗方案达托霉素快速清除MRSA清除细菌的中位时间(天)P＜0.01达托霉素有效缩短住院时间P=0.04中位住院天数(天)一项国际性前瞻性队列研究，将441名由G+菌引起的IE患者分为达托霉素组合标准治疗组；标准治疗组采用万古霉素治疗MRSA感染，奈夫西林-苯唑西林治疗MSSA感染，评估大剂量达托霉素对G+菌引起的左侧IE治疗结果的影响Carugati

M,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013Dec;57(12):6213-22.

72h缺乏反应是万古霉素治疗失败的独立危险因子研究结论认为：对于使用万古霉素治疗的MRSA菌血症患者，应早期评估疗效（<72h），以指导治疗方案的管理。JulianneJoo.ClinTher.2013Jul;35(7):995-1004万古霉素72h内缺乏反应应尽早替换治疗MRSA菌血症治疗临床路径临床路径的实施达托霉素使用仅限感染科医生或接受过感染性疾病训练的药剂师抗生素监督小组的药剂师密切监测药物使用情况万古霉素药敏检测采用微生物鉴定药敏测试系统替代Etest法KullarR,DavisSL,KayeKS,etal.Implementationofanantimicrobialstewardshippathwaywithdaptomycinforoptimaltreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia.Pharmacotherapy2013;33:3-10确诊或怀疑MRSA菌血症(n=170)万古霉素经验性治疗万古霉素MIC>1mg/L万古霉素更换为达托霉素≥6mg/kg/d谷浓度15–20mg/L根据肾脏功能调整剂量2005-20072008-2009Phase

IPhase

IIN=70N=100p<0.001临床结果转换达托霉素组(n=100)万古霉素组(n=70)转换达托霉素治疗患者获益明显KullarR,DavisSL,KayeKS,etal.Implementationofanantimicrobialstewardshippathwaywithdaptomycinforoptimaltreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia.Pharmacotherapy2013;33:3-10抗生素治疗时间住院时间白细胞发热菌血症持续时间天数（转换达托霉素组）（继续万古霉素组）回顾性病例对照研究达托霉素治疗万古霉素MIC>1ug/mlMRSA血流感染的疗效

CarolL.Moore.DaptomycinVersusV