医学免疫学-第5章补体系统

2023/2/51

第5章

补体系统2023/2/52第一节概述

19世纪末，在发现体液免疫后不久，Bordet即证明，新鲜血清中存在一种不耐热的成分，可辅助特异性抗体介导的溶菌作用。由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为补体（complement,C）定义：补体是存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组经活化后具有酶活性的蛋白质的总称，又称为补体系统2023/2/53补体系统的基本特征含量相对稳定性激活的连锁反应性效应的放大性作用的两面性反应的局限性性质的不稳定性2023/2/54一、补体系统的组成1、补体的固有成分：指存在与体液中、参与补体活化级联反应的补体成分

2、以可溶性或膜结合形式存在的补体调节蛋白

3、介导补体活性片段或调节蛋白生物学效应的受体2023/2/55二、补体系统的命名

参与补体系统经典激活途径的固有成分，按其被发现的先后分别命名为C1（q、r、s）、C2…C9;补体活化后的裂解片段，以该成分的符号后附加小写英文字母表示，如C3a、C3b等具有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线表示，如C3bBb；灭活的补体片段，在其符号前加英文字母I表示，如iC3b

补体系统的其他成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子等补体调节蛋白以其功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白等2023/2/562023/2/57

依据补体激活过程的起始顺序不同，可分为三条途径：1、由抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途径

经典激活途径（classicalpathway）;2、由病原微生物等提供接触面，而从C3开始激活

旁路途径（alternativepathway）.3、凝集素途径（lectinepathway）也称MBL途径

第二节补体激活途径2023/2/58一、补体活化的经典途径经典途径从C1开始。

C1是由C1q、C1r和C1s分子组成的多聚体复合物。C1q为六聚体，呈球形，每一亚单位的头部是C1q与Ig结合的部位。C1r和C1s与C1q相连。2023/2/59（一）激活物与激活条件

免疫复合物（IC）是经典激活途径的主要激活物其触发C1活化的条件为：C1仅与IgM的CH3区或某些IgG亚类的（IgG1、IgG2、IgG3）的CH2区结合才能活化

游离或可溶性抗体不能激活补体，只有抗原抗体复合物（Fc段发生构象改变）才能触发补体激活2023/2/510②每一个C1分子必须同时与两个以上Ig分子的FC段结合才能活化IgM激活补体的能力强于IgG2023/2/511（二）固有成分及激活顺序1.识别阶段

Ag+AbAg-Ab，Ab的Fc段补体结合部位暴露C1+AbC1激活C1qrs2.活化阶段

活化的C1s依次酶解C4、C2C3转化酶

C5转化酶

SSSS与C3b膜受体结合部位C端C3转化酶作用部位I因子作用部位N端2023/2/512

抗原抗体复合物C1qrsC1qrsC4C4b

C4b2b（经典途径

C3转化酶）

C3

C3aC3b

C4b2b3b（经典途径C5转化酶）C2aC4aC2C2b+2023/2/513补体活化的共同末端效应全部二条补体活化途径均可形成C5转化酶，裂解C5，这是级联反应最后一个酶促步骤；此后的过程只涉及完整蛋白成分的结合与聚合，并形成两类末端产物（根据激活发生的部位不同）脂质双层C5~9（膜攻击复合物，MAC）血清SC5b~7、SC5b~8、SC5b~9（与S蛋白形成亲水的、无溶细胞活性的复合物）2023/2/514MAC的组装C5aC5转化酶C5b+C6+C7C5b67（插入脂质双层中）+C8C5b678+多聚C9（即MAC）MAC效应机制：MAC在膜上形成小孔使小的可溶性分子、离子、水分子可以自由透过胞膜，胞内渗透压降低，细胞溶解；此外，还可导致致死剂量的钙离子被动弥散至胞内，最终导致细胞死亡2023/2/5152023/2/516二、补体活化的旁路途径

某些细菌、革兰阴性菌的内毒素、酵母多糖、凝聚的IgA和IgG4以及其他哺乳动物细胞可为补体的级联激活反应提供接触表面不需通过C1q的活化不依赖于特异性抗体的形成。（在感染早期为机体提供有效的防御机制）2023/2/517经典途径或自发产生C3bC3bBbC3bBbPB因子D因子备解素PC3

C3bC3a放大机制C3bnBbBa2023/2/5182023/2/519

1*旁路途径可以识别自己与非己

正常情况下，机体不断产生低水平的C3b，少数C3b可以与颗粒表面形成共价键自身细胞表面表达调节蛋白，可迅速灭活C3b，级联反应终止微生物表面缺乏调节蛋白，则C3b可与B因子形成稳定的C3bB，反应继续

2*旁路途径是补体系统重要的放大机制

旁路途径的激活与调节的特点：2023/2/520三、补体活化的凝集素途径

（lectinepathway）病原微生物入侵

巨噬细胞、中性粒细胞

TNF-、IL-1、IL-6急性期反应(acutephaserespone)肝脏合成急性期蛋白（包括参与补体激活的甘露聚糖结合凝集素MBL和C反应蛋白）MBL（mannan-bindinglectine)

纤维胶凝蛋白（ficolin）

2023/2/5212023/2/522*三条途径的不同点2023/2/5232023/2/524*三条途径的相同点都需要C3参与都经过共同的末端效应2023/2/525第三节

补体活化的调节一、补体的自身调控补体激活过程中生产的某些中间产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素触发补体活化的表面也有一定的要求2023/2/5262023/2/527二、补体调节因子的调控作用：平衡补体的激活与抑制，从而既防止对自身的伤害，又有效的杀灭外来病原体。分类（根据作用特点不同）：防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂；抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂；保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。2023/2/528（一）经典途径的调节

1.C1抑制分子（C1nhibitor,C1INH）

C1INH可与活化的C1r和C1s以共价键结合成稳定的复合物，使C1r和C1s失去酶解正常底物的能力。其次，C1INH还可有效的将与IC结合的C1大分子解聚，并可明显缩短C1的半寿期。

2.抑制经典途径C3转化酶形成

2023/2/529（1）C4结合蛋白（C4bindingprotein,C4bp)与补体受体1（complementreceptor1，CR1：均可与

C4b结合并完全抑制C4b与C2结合，防止经典途径C3转化酶的组装，并加速其分解。（2）I因子：可裂解C4b为C4c与C4d；也可降解3b（3）膜辅助蛋白（MCP）：可作为辅助因子促进I因子介导的C4b裂解。（4）衰变加速因子（DAF）：可同C2竞争与C4b的结合，从而抑制C3转化酶的形成并促进其分解。2023/2/530（二）旁路途径的调节1.抑制旁路途径C3转化酶的组装：H因子可与B因子或Bb竞争结合C3b，进而使C3b被I因子酶解失活；CR1和DAF也有类似作用。2.抑制旁路途径C3转化酶的形成：I因子可将C3b

水解为无活性的iC3b；H因子、CR1和MCP均可辅助I因子的上述作用。3.促进已形成C3转化酶解离：CR1和DAF可促进Bb

从已形成的旁路途径C3转化酶中解离。4.对旁路途径的正性调节作用：P因子与C3bBb结合，可延长旁路途径C3转化酶的半寿期。

2023/2/531（三）膜攻击复合物形成的调节1.同源抑制因子（HRF）或称为C8（C8bp）可干扰C9与C8结合2.膜反应性溶解抑制物（MIRL）即CD59，可阻碍C7、C8与C5b~6复合物结合。抑制MAC形成，保护正常细胞免遭补体溶细胞作用的最重要因子。2023/2/532第四节补体的生物学作用一、补体介导的细胞溶解作用1*机体抵抗病原微生物、寄生虫感染的重要防御机制对G+溶解作用弱，对G-溶解作用强。可能机制：

G+细胞壁结构复杂，且缺乏补体的的底物-脂质双层膜。2*某些病理情况下，可介导自身细胞溶解，导致组织损伤与疾病。2023/2/533二、调理作用：补体/抗体覆盖与颗粒性抗原表面，可通过与中性粒细胞或巨噬细胞表面的相应补体受体或Fc受体的结合，促进微生物与吞噬细胞黏附，并被吞噬和杀伤。2023/2/534三、对循环免疫复合物的清除作用

正常机体血液循环中可持续形成少量免疫复合物（IC）。当人体对抗原发生免疫反应产生足量抗体时，循环中可出现大量IC，一定大小的IC能沉积于血管壁，激活补体，引起炎症反应而造成组织损伤，因而必须及时清除这种IC以避免其有害作用。补体可以通过免疫黏附和调理作用促进IC清除2023/2/535C2a：激肽样作用增加血管通透性，引起炎症性充血。C3a、C5a：过敏毒素使嗜碱性细胞、肥大细胞及中性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三