CMV建议解读-简稿-方峰

解读《儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议》

华中科技大学同济医学院同济医院儿科学系方峰

《建议》的由来提出者：中华医学会儿科学分会感染学组、全国儿科临床病毒感染协作组和《中华儿科杂志》编辑部；提出时间：2008年4月在第八届全国小儿感染性疾病暨第三届全国小儿巨细胞病毒感染学术会议上首次提出讨论稿；修改完成：广泛征求意见、反复讨论和推敲，于2012年在中华儿科杂志第4期发表《建议》的宗旨和构架

宗旨：立足于“巨细胞病毒性疾病”；强调当患有较严重或易致残的HCMV疾病时方考虑抗病毒治疗的指导思想构架：6个部分：①前言；②HCMV的致病特性；③HCMV感染的临床分类；④儿童HCMV性疾病的诊断；⑤抗HCMV的药物治疗；⑥HCMV感染的预防。前后呼应，环环相扣一、前言

我国HCMV感染的流行病学信息；病毒具有潜伏-活化和长期感染的生物学特性、弱致病性和疾病易感人群与危害性；制定本《建议》的基础二、HCMV的致病特性

感染细胞类型——有助于理解实验室病毒学证据的临床意义；病毒的细胞嗜性和组织嗜性——有助于认知和理解临床表现类型；病毒的组织嗜性与宿主感染时年龄和免疫状态密切相关——这一致病特性决定了不同年龄段初次感染HCMV后发生疾病的临床表现特征组织嗜性与宿主年龄和免疫状况有关★胎儿和新生儿：神经细胞、唾液腺和肾上皮最为敏感，网状内皮系统常受累★年长儿和成人：免疫正常时，病毒多局限于唾液腺和肾脏，显性原发感染易累及淋巴细胞；免疫抑制时，肺部最常侵及，易呈播散型

★由于血脑屏障和血眼屏障的防护作用，眼内和颅内HCMV感染主要见于宫内感染和免疫缺陷者

三、HCMV感染的临床分类

从感染来源、原发感染时间和临床征象三个角度：感染来源：分为原发感染和再发感染（recurrentinfection）——HCMV潜伏-活化特性所决定，二者致病风险和排病毒状态有所不同；原发感染时间：分为先天感染、围生期感染和生后感染——先天感染危害最大，先天感染者需要进行临床评估和随访观察；临床征象：分为症状性感染（全身性或单个器官或系统感染——HCMV疾病）和无症状性感染；特别强调，绝大多数儿童HCMV感染表现为无症状性感染——取决于HCMV的弱致病性HCMV是弱致病因子★原发感染后排毒时间通常较长；而后呈潜伏感染或低水平复制（单个细胞可呈潜伏感染，而特殊器官内总是有些细胞产病毒颗粒）

★有HCMV复制并不总是代表疾病过程

★免疫正常者绝大多数感染为无症状或亚临床型★免疫抑制个体才易引起HCMV性疾病四、儿童HCMV性疾病的诊断

二个方面：诊断依据：疾病高发人群临床特征病毒学证据诊断标准：临床诊断确定诊断（一）诊断依据

1.疾病高发人群：特殊人群需要高度警惕HCMV疾病的发生；2.临床特征：单列“先天感染”与“免疫抑制儿童症状性感染”——易发生疾病且可发生严重疾病的特殊人群——有助于从临床角度识别先天HCMV疾病和免疫抑制儿童的HCMV疾病与做出临床诊断；其他临床较为常见的表现类型进行分述先天症状性感染-1

～10%有典型CID表现黄疸(DB↑为主)和肝脾大最常见；血小板减少性瘀斑；CNS受累：头小畸形、脑室扩大伴周边钙化、感音神经性耳聋、神经肌肉异常、惊厥视网膜脉络膜炎；肝酶增高；外周血异淋增多；脑脊液蛋白增高；Coombs试验阴性的溶贫；常见畸形：腹股沟斜疝5%非典型：以1种或多种组合表现。单独头小畸形、肝脾大、血小板减少或听力缺陷相对常见

先天症状性感染-2非神经损害多可恢复，神经性损害常不可逆约90%有后遗症，包括感音神经性耳聋、智力障碍、神经缺陷等听力损害可呈晚发性或进行性加重症状性感染25%-50%；无症状感染10%-15%其他常见疾病HCMV肝炎：多见婴幼儿期原发感染者，最常见，轻症有自愈性；HCMV肺炎：多见6个月以下原发感染幼婴；输血后综合征：多见于新生儿期输血后原发感染者；类传单：多为年长儿原发感染表现，婴幼儿期也可发生

免疫抑制儿童的症状性感染

原发感染和再发感染时都易发生；单核细胞增多症样综合征最常见；肺炎（骨髓移植病人）其次；HCMV肝炎（肝移植受者）；免疫复合物性肾小球肾炎（肾移植患者）胃肠道疾病（AIDS及骨髓、肾和肝移植者）神经系统疾病：脑膜脑炎、脊髓炎，周围神经病和多发性神经根炎等3.病毒学证据——难点问题直接证据：直接检出病毒或病毒成分间接证据：血清学证据特别对实时定量PCR技术在不同人群和不同样本检出的临床意义进行描述病毒标记——直接证据病毒分离(shellvialassay——快速培养)病毒颗粒或巨细胞包涵体(阳性率低)病毒抗原(IEA,EA,pp65等)病毒mRNA（特异基因转录产物）病毒DNA定量（无法获得活动性感染的cutoff值）DNA载量与活动性感染呈正相关，高载量或动态监测中出现载量明显升高提示活动性感染可能；血清或血浆HCMVDNA阳性是活动性感染的证据；全血或单个核细胞阳性时存在潜伏感染的可能，高载量支持活动性感染；在新生儿期检出病毒DNA是原发感染的证据

特异性抗体——间接证据原发感染证据：①动态观察到抗HCMVIgG抗体阳转；②抗HCMVIgM阳性而抗HCMVIgG阴性或低亲和力IgG阳性近期活动性感染证据：①双份血清抗HCMVIgG滴度≥4倍增高；②抗HCMVIgM和IgG阳性*新生儿期抗HCMVIgM阳性是原发感染证据*6个月内婴儿需考虑来自母体的IgG抗体*严重免疫缺陷或幼婴可出现特异性IgM假阴性（二）诊断标准*HCMV活动性感染证据+HCMV相关疾病表现,排除现症疾病的其他常见病因

——临床诊断*病变组织或特殊体液分离到HCMV或检出病毒标志物（病毒抗原和基因转录产物）是诊断HCMV脏器疾病有力证据

——确定诊断特殊部位HCMVDNA检测

有临床诊断意义艾滋病人csf检出HCMVDNA可诊断CNS感染；先天感染新生儿csf内检出HCMVDNA提示神经发育不良预后；眼玻璃体液检出HCMVDNA是视网膜炎的证据；新生儿和免疫抑制者血清或血浆HCMVDNA载量与HCMV疾病严重程度和病毒播散有正相关性HCMV疾病诊断时注意的问题羊水中检出病毒或复制性标志物提示宫内感染，但出生时需再次证实诊断出生2周后病毒学检测不再能区分先天和围生期感染，诊断先天感染只能根据临床特征予以推测因唾液腺和肾脏是无症状感染者常见排毒部位，单从这些组织中分离到病毒或检出病毒复制标志物需谨慎解释当病情不能完全用HCMV感染解释时，应注意寻找其基础疾病或伴随疾病五、抗HCMV药物疗法

明确提出抗HCMV药物应用指征：(1)符合临床诊断或确定诊断的标准并有较严重或易致残的HCMV疾病如间质肺炎、黄疸型或淤胆型肝炎、脑炎和视网膜脉络膜炎(可累及黄斑而致盲)；(2)移植后预防性用药;(3)有CNS损伤包括听力损害的先天感染者，以防止CNS和听力损伤恶化常用抗HCMV药物方案

分述更昔洛韦、缬更昔洛韦和膦甲酸的使用剂量、疗程和注意事项等特别是对国内临床使用广泛的更昔洛韦，参照国外儿科经验，提出诱导治疗和维持治疗的二期短程疗法，并较为详尽地提出各种修订方案的指证和方法GCV治疗方案(二期短程疗法)诱导治疗：5mg/kg(静滴＞1h)，q12h，×2-3周；维持治疗：5mg/kg，qd，5-7天;总疗程3-4周若诱导期疾病缓解或病毒血症/尿症消除可提前进入维持期；若诱导治疗3周病毒学评估无效，应考虑耐药毒株感染或继发耐药;若维持阶段疾病进展，可考虑再次诱导治疗；若维持期免疫抑制因素未能消除应延长维持疗程方式：①5mg/kg，qd；②6mg/kg，每周5天；③序贯口服VGCV或GCV(30mg/kg,q8h)主要参考文献Textbookofpediatricinfectiousdiseases.6thed.Philadelphia:Saunders,2009:2022-2043.Cytomegalovirusinfectioninthefetusandneonate.Neoreviews,2005,6:e38-e45.Congenitalcytomegalovirus:newprogressinanolddisease.PaediatrChildHealth,2008,19:178-184.Thebestpracticesforscreening,monitoring,anddiagnosisofcytomegalovirusdisease,PartII.ClinMicNews,2010,32(2):9-15.更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎合并听力损害的临床研究.中国实用儿科杂志，2008，23(9):683-686.

Antiviralsforcytomegalovirusinfectioninneonatesandinfants:focusonpharmacokinetics,formulations,dosing,andadverseevents.PediatrDrugs,2009,11:309-321.

提出抗病毒疗效评估方法

临床评估：HCMV疾病的症状、体征和脏器功能改善；病毒学评估：病毒特异性抗原和病毒滴度定量分析有助于评估抗病毒疗效；血清/血浆/全血HCMVDNA定量动态检测有助于确定抗病毒疗效和鉴定耐药毒株；尿/唾液病毒基因检测不宜用于评估抗病毒疗效（很多病人症状缓解后尿/唾液病毒基因持续存在）六、HCMV感染的预防

分为一般预防、阻断母婴传播和药物预防；特别对处理带病毒母乳的指证和方法进行了描述；药物预防（GCV、VGCV和VACV）主要针对移植病患；有建议对严重支气管肺发育不良需用激素治疗的HCMV感染早产儿应考虑药物预防感染性母乳喂养问题国外学者认为：健康足月儿无CMV疾病者可继续母乳；已感染婴儿可继续母乳，无需处理；早产、低出生体重儿需处理母乳带病毒母乳处理：－15℃以下至少1天→室温融解（冻融可明显↓HCMV滴度）