合理药物设计和虚拟筛选

1.2合理药物设计和虚拟筛选主讲人黄霄重点：合理药物设计思路；分子对接。难点：分子对接的合理药物设计思路。一.合理药物设计（rationaldrugdesign)（一）概述

定义：以分子病理学为基础，根据靶点的三维空间构型，并参考内源活性分子和外源活性分子的化学结构特征设计出针对疾病的药物。优点：设计目的明确，设计出的分子更具合理性，减少所筛选的化合物数量，缩短研究开发周期。特点：起点是分子内靶标；注重受体与配基的形状互补性、性质互补性、协调运动和溶剂效应。依据:受体结构已知，受体一级序列已知；受体结构尚未阐明,知道一些配基的结构知识。类型：基于结构的药物设计；基于机理的药物设计。（二）实例例1：核苷酸尿嘧啶（核酸合成）→5-氟核苷酸尿嘧啶（代谢拮抗剂）→抗肿瘤药例2：第一个被批准的HIV-1蛋白酶药物：Saquinavir（沙奎那韦）HIV-1PR切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键哺乳类动物多肽内切酶设计底物模拟物抑制剂所需的最短长度抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型Saquinavir

Ki=0.12nM1995年被FDA批准上市HIV-1PR切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR设计底物模拟物哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR设计底物模拟物哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR抑制剂所需的最短长度设计底物模拟物哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR抑制剂所需的最短长度设计底物模拟物哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型抑制剂所需的最短长度HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶HIV-1PR例3：伊马替尼（Imatinib):粒细胞染色体换位→产生融合蛋白激酶→持续激活→慢性粒细胞白血病。伊马替尼是融合激酶的小分子抑制剂。伊马替尼络氨酸激酶络氨酸激酶二.虚拟筛选（virtualscreening)（一）定义：基于药物设计理论，借助计算机技术和专业应用软件，从大量化合物中挑选出一些有苗头的化合物，进行实验活性评价的一种方法，其目的是从几十乃至上百万个分子中筛选出新的先导化合物。（二）虚拟筛选流程（三）虚拟筛选方式一：分子对接1.原理：分子对接是基于两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，相互接近和定向后契合，形成稳定复合物。

FisherE提出的“锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配

配体受体复合物受体－配体的锁和钥匙模型

2.优点：对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，所以能较好地避免其他方法中容易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情况。Ohboy!Whataperfectmatch

大量化合物（例如几十至上百万个化合物）的三维结构数据库；库中的分子逐一与靶标分子进行“对接（docking），寻找最佳构象，计算其相互作用力及结合能。找出与靶标分子结合的最佳分子（前50名或前100名）

3.对接过程对接问题：受体的结构已知，设计可置于受体的连接腔里，形成低内能受体-药物复合物的小分子药物。对接问题的限制：迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核磁共振技术详尽研究过的受体数量较少，大部分受体的三维结构不清楚。分子碎片分子对接活性部位外周结合部位链接

-13.4

-19.0

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0.0新化合物乙酰胆碱酯酶

4.实例例1：乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计虚拟化学库例2多佐胺（商品名Trusopt）是一种碳酸酐酶抑制剂。它是一种抗青光眼外用眼药水。由默克公司研制的这种药物，1995年引入市场。数据库十万多个分子

5904个分子初筛与已知抑制剂相似性筛选100个候选化合物FlexX对接筛选13个化合物生物活性测试7个化合物5.课堂思考题日本山形大学和国立癌症研究中心的联合研究小组注意到，一种被称为JNK的蛋白激酶对于维持“癌干细胞”的存活必不可少。以此为思路以分子对接的虚拟筛选方式设计新药。靶点研究结构确定活性部位靶点与药物复合物的三维结构模型计算机图形学及理论计算蛋白数据库同源蛋白预测计算机模拟法新化合物活性测定先导化合物确定活性部位参考文献[1]毕开顺.药学导论[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2011.[2]邓世明，刘强新药研究思路与方法[M].北京：人民卫生出版社，