甲状腺激素与抗甲状腺药

甲状腺激素与抗甲状腺药广东药学院药科学院1目的要求掌握：丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑和卡比马唑的作用机理、用途、不良反应。熟悉：甲状腺激素的用途及不良反应。比较小剂量与大剂量碘的作用和用途。了解：甲状腺素T3、T4的生物合成，储存方式与释放、作用机理。放射性碘用途。β受体阻断药控制甲状腺功能用途。2讲授重点甲状腺素的合成、分泌与调节、生理作用和临床应用。抗甲状腺药的作用机制、临床应用及主要不良反应。常用药物：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、卡比马唑、碘及碘化物、放射性碘及β受体阻断药的特点。3讲授难点抗甲状腺药的作用机制与甲状腺素合成的关系。硫脲类与碘制剂的作用特点，临床应用、不良反应。小剂量碘与大剂量碘对合成甲状腺素的影响。4甲状腺激素

（ThyroidHormones）甲状腺：最大的内分泌器官5来源：

1、提取得天然甲状腺激素，包括甲状腺素T4三碘甲状腺原氨酸T3（生理活性成分）2、人工合成碘赛罗宁(Liothyronine)左甲状腺素(Levothyroxine)碘：是合成甲状腺素的主要原料。甲状腺中含全身总量的90%，为血浆中的25~50倍，甲亢时可达250倍如何理解？6作用机制甲状腺素是非水溶性激素，只能通过蛋白载体运往靶细胞。正因为它是脂溶性的，所以容易通过细胞膜。甲状腺素含有4个碘原子，简称为T4（即四碘甲腺原氨酸）甲状腺还分泌少量小分子的，含有三个碘原子的三碘甲腺原氨酸（T3）。两者都能进入靶细胞，但在细胞浆中T4全部转变为T3因此，只有T3才能进入细胞核，与核内受体结合形成复合物，激素受体复合物再与DNA上的激素反应组分结合然后，直接在这部位作用于转录过程。mRNA由此产生，并编码特异性蛋白的合成。7合成与分泌I–（泵）→摄入甲状腺腺泡内，某些物质可影响其转运，如硫氰酸盐、溴化物等I–过氧化物酶→活性I0/+或中间产物→与酪氨酸残基结合→MIT、DIT缩合DIT与MITT32DITT4分泌TG-T3T3TG-T4T4正常人每日分泌T4>75g,T325g贮存于滤泡腔中蛋白水解酶释放进入血液结合在TG上8甲状腺素合成、储存、分泌A.迅速吸收B.主动转运电化学梯度过氧化物酶C.内浆网甲状腺球蛋白囊泡D.腺泡胶体E.胶体被胞饮入细胞G.食物中的碘脱碘F.溶酶体蛋白酶9功能调节主要受下丘脑和腺垂体调节10生理作用维持生长发育：幼儿：呆小病（克汀病）对脑和骨发育尤为重要，加速胎儿肺发育。可调节几种生长因子的合成和分泌生长介素上皮生长因子神经生长因子促进基础代谢：增加组织的代谢率促进物质氧化产热，

T3为T4的5倍11神经系统及心血管效应：甲低时，呆小病人的CNS发育发生故障。

甲亢时，CNS兴奋，心率↑，心血管对儿茶酚的敏感性↑。维持心血管正常功能所必需。12代谢作用：糖代谢：促进糖吸收，促进糖原分解和利用，血糖或↑酯质代谢：增强脂肪酶活性，非酯化脂肪酸水平↑促进胆固醇合成与转化。蛋白质代谢：合成增加，促进发育。大量时促进分解水盐代谢：促进淋巴循环；甲低时：黏液性水肿（成年人）。铁代谢障碍可致贫血。13体内过程T3T4生物利用度90%~95%50%~70%游离型量0.3%0.03%作用快、强弱、长半衰期1天6~8天脂溶度高高吸收好好对孕妇的影响可通过胎盘和乳汁，妊娠和脯乳期应注意不用14临床应用主要用于甲低的替代补充疗法呆小病（克汀病）：尽早治疗，疗效与开始用药的时间有关黏液性水肿：从小量开始，昏迷者ivL-T4，待清醒后口服。单纯性甲状腺肿：抑制促甲状腺激素过多分泌，缓解甲状腺组织代偿性增生肥大。T3抑制试验：做鉴别诊断HypothyroidismMyxedemaCretinism15抗甲状腺药

AntithyroidDrugs硫脲类（Thioureas）碘和碘化物放射性碘β受体阻断药或钙通道拮抗剂（辅助治疗）16硫脲类：Thioureas硫氧嘧啶类：丙硫氧嘧啶（propylthiouracil）咪唑类：甲巯咪唑（thiamazole,他巴唑tapazole）卡比马唑（carbimazole）17药理作用和作用机制抑制甲状腺素合成：抑制甲状腺过氧化物酶介导的碘化物氧化和活化酪氨酸碘化MIT与DIT的缩合过程，使T3、T4不能合成特点对已合成的T3、T4无作用。慢2～3周后起效，1~3个月BMR才恢复正常18丙硫氧嘧啶阻碍T4T3，对严重病例及甲亢危象时较合适。免疫抑制作用：轻度抑制甲状腺素刺激性免疫球蛋白的合成，有一定的对因治疗作用。

19硫脲类作用机制A.迅速吸收B.主动转运电化学梯度过氧化物酶C.内浆网甲状腺球蛋白囊泡D.腺泡胶体E.胶体被胞饮入细胞G.食物中的碘脱碘F.溶酶体蛋白酶碘的氧化或活化酪氨酸的碘化碘化酪氨酸的缩合T4T3T4的转化20药动学特点口服易吸收、分布广，可随乳汁排出体内与血浆蛋白结合多主要经肝代谢半衰期：丙硫氧嘧啶75min甲巯咪唑4~6h卡比马唑起效更慢？因为，卡比马唑需在体内转换为甲巯咪唑才能发挥作用21临床应用：内科治疗用于轻症、儿童、青少年、老人或不宜手术等患者首先采用大剂量，产生最大作用，后采用维持量1~2年复发率高，60-70%代偿性甲状腺肿大。术前准备先服硫脲类术前7~10天加用碘化物（使腺体缩小、变韧，以利手术，出血）甲亢危象用丙硫氧嘧啶大剂量80~1000mg/日<1周合用大剂量碘综合措施：冬眠合剂、受体阻断药等。

Hyperthyroidism(Grave'sDisease)22不良反应消化道反应、过敏反应甲状腺肿和甲状腺功能减退白细胞减少：成人约12%，儿童约25%。

以丙氧嘧啶多见其它：关节肌肉痛、脱发等，少见。23药物相互作用增强口服抗凝药物的作用磺胺类、磺酰脲类、对氨基水杨酸、对氨苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、维生素B12有抑制甲状腺功能和引起甲状腺肿大，使用时应注意。24碘及碘化物IodineandIodide药理作用和作用机制小剂量：主要是补充甲状腺素合成的原料。25大剂量限制自身转运能力导致T3、T4合成抑制甲状腺激素释放，T3、T4

抑制甲状腺细胞增殖（腺体血管减少、体积变小、变硬）作用快而强，1~2天起效，10~15天达最大效应。连续应用发生脱逸→I–摄取→胞内I–浓度。失去抑制甲状腺素合成效应复发或加剧。不能单独用于甲亢内科治疗。26临床应用防治碘缺乏：1996年起实行全民补碘，预防单纯性甲状腺肿术前准备：7~10天前加碘。甲状腺危象：口服或静滴（加入10%葡萄糖溶液中）。服用复方碘，不超过2周。27不良反应过敏：iv时，做碘过敏试验。慢性中毒：与剂量有关.口腔铜腥味、咽喉烧灼感、齿龈疼痛、呼吸道症状等。停药可恢复。用脱水药或口服盐水促进排出诱发甲状腺功能紊乱：不宜长期用可通过胎盘乳汁排出，孕妇及乳母慎用。28放射性碘RadioactiveIodine131I、125I、123I等131I常用：T1/28天，56天消除99%以上β射线：99%，射程2mm，只限于实质细胞内γ射线：1%，判断甲状腺摄碘功能、甲状腺腺体定位29临床应用甲亢治疗主要用于20-25岁以上，长期药物治疗无效，复发，药物过敏，不宜手术，术后复发者。3~4周后生效，3个月可恢复正常。个别者需要6个月，故不宜过早重复给药服药后，头一周可能症状有所加重，避免触压腺体功能检查甲亢或甲低30不良反应：早期反应：2周内发生远期并发症：功能减退，与剂量有关严格掌握剂量突眼加重，自身抗体大量释放之故。白细胞低下、儿童、孕妇和乳母或严重肝、肾功能不全者禁用。31受体阻断药机理：阻断β受体→改善症状抑制T4→T3与其他抗甲亢药合用，作为辅助用药，效佳。注意事项对心血管系统与平滑肌的不良反应32思考题硫脲类药物的作用机制及临床应用。硫脲类药物为什么起效慢，疗效持久，用药后基础代谢逐渐降低，而甲状腺腺体则逐渐增大？比较小剂量与大剂量碘剂的作用及临床应用。甲亢病人作甲状腺次全切除术时，用硫脲类和大剂量碘剂的目的是什么？33甲状腺素是非水溶性激素，只能通过蛋白载体运往靶细胞。